Инхибиторите на контролните точки се превърнаха във важни инструменти в борбата с рака.

 

Чрез блокиране на протеини, които обикновено ограничават имунния отговор, тези лекарства могат да помогнат на имунната система да унищожи раковите клетки.


 

Тези лекарства обаче не са ефективни при всички пациенти.

 

Ново проучване, публикувано в Nature Immunology, ръководено от изследователи от Училището по ветеринарна медицина на Penn's, предполага възможната причина за това: тези лекарства не само могат да насърчат активността на Т-клетките, унищожаващи раковите клетки, но в някои случаи могат също да активират популация от регулаторни Т-клетки, които служат на противоположната функция - да противодействат тази атака.

 

Проучването е установило, че блокирането на активността на протеина на контролната точка PD-L1, който взаимодейства с Т-клетъчния рецептор PD-1, повишава активността на подгрупа от Т-клетки, известни като ефекторни регулаторни Т-клетки или ефекторни Tregs.

 

Тази интервенция неочаквано е намалила способността да се контролира паразитните инфекции при лабораторни модели.

 

Констатациите разкриват сложност на това как тялото "регулира регулаторите" на имунната система.

 

Т-клетките са най-известни със своята роля в борбата с инфекциите и убиването на раковите клетки.

 

Имунната система също има няколко механизма, които да противодействат на тези реакции за предотвратяване на неконтролираното възпаление, което може да увреди здравата тъкан.

 

Tregs са един от аспектите на този балансиращ механизъм.

 

Tregs контролират безопасността на имунната система.

 

Те са от ключово значение, но понякога, когато е необходим имунен отговор срещу даден патоген, трябва да придобият второстепенна роля.

 

При инфекция се наблюдава спад в нивата на Treg, така че не може да се появи ефекторна реакция.

 

Досега не е било ясно какво причинява тези промени в нивата на Т-клетките.

 

Проучването е показало, че при блокиране на протеин на контролната точка PD-L1 при лабораторни модели, заразени с Toxoplasma gondii, борбата с паразитите е била по-малко ефективна, отколкото при лабораторните модели с неинхибиран PD-L1.

 

Това е било обратното на това, което се е очаквало, тъй като догмата би предполагала, че блокирането на този инхибитор на контролна точка ще позволи по-добър ефекторен Т-клетъчен отговор срещу инфекция.

 

Установено е, че при някои видове рак, блокирането на PD-L1 води до по-лоши резултати, най-вероятно поради увеличаване на популацията на Tregs, което ограничава убиването на раковите клетки.

 

При разглеждане на спецификата на имунния отговор в контекста на инфекция с T. gondii, е установено, че сигналната молекула интерферон гама включва PD-L1, което е ускорило бързо намаляването на нивата на Treg.

 

Инхибиторът на PD-L1 е намалил този ефект и е ограничил спада в нивата на Treg.

 

Това лечение намалява вредните ефекти от възпалението, но също така нарушава способността на Т-клетките да се борят с инфекцията.

 

По същия начин, промените в Tregs, които водят до липсата на рецептор, който взаимодейства с PD-L1, също са причина за увеличаване на активността на Treg.

 

Изглежда, че съотношението ефекторни Т-клетки спрямо Treg е наистина важно.

 

Тъй като изследователите са започнали да научават повече за това как Tregs се активират и действат по време на инфекция, те са проучили дали този механизъм работи и в здравия организъм.

 

Точно както има различни видове непрекъснато действащи Т-клетки, включително CD8 и CD4 Т-клетки и много други подразделения, новото проучване подчертава, че има и субпопулации на Tregs, които изпълняват различни функции в тялото.

 

При здрави лабораторни модели, екипът е установил разлики между протеините, експресирани от различните популации на Treg, включително някои, които експресират PD-1, които изследователите са нарекли „ефекторни Tregs“.

 

Тези резултати показват, че има голяма популация от активирани PD-1-позитивни Treg клетки, присъстващи като нормална част от имунната система, които помагат за ограничаване и регулиране на найната функция.

 

Тези клетки с високо ниво на PD-1 са най-активните Tregs.

 

Това е сложен механизъм на регулиране на имунния отговор и е възможно някои лечения с инхибитори на контролни точки да са се насочили погреишно към тези Tregs, а не към другите видове, което води до неочаквани резултати от лечението.

 

Референции:

https://www.nature.com/articles/s41590-022-01170-w