Кои фактори унищожават раковите клетки при рак на матката и яйчниците?

Въпреки че възможностите за лечение за пациентите с някои видове рак се подобриха през последните 20 години, резултатите при пациенти с рак на матката и яйчниците обаче остават почти същите.

Пациентите често имат напреднало заболяване преди да бъдат диагностицирани, а гените, които стимулират образуването на тумори, са трудни за повлияване с нови терапевтични подходи.

Сега изследователи от Проекта "Карта на зависимостта от рак (DepMap)" в Института на Масачузетския технологичен институт и Харвард са идентифицирали скрита уязвимост при рак на яйчниците и матката, както и начин за използването ѝ, който може да доведе до разработването нови лекарства за тези ракови заболявания.

Екипът, ръководен от директора на института Тод Голуб и директора на DepMap Франсиска Васкес, е проучил 851 човешки ракови клетъчни линии, за да потърси гени, на които ракът на матката и яйчниците силно разчита, за да се разраства.

Учените вече са знаели, че раковите клетки на матката и яйчниците имат високи нива на протеин, наречен SLC34A2, който внася фосфат в клетките.

Екипът на Голуб е деактивирал друг протеин в тези клетки, наречен XPR1, който изнася фосфат от клетките, и е установил, че това ги убива.

Резултатите, публикувани в Nature Cancer, предполагат, че генът XPR1 представлява своеобразна генетична уязвимост в тези клетки и че натрупването на фосфат може да бъде токсично за клетките.

Екипът пояснява, че нарушаването на транспорта на фосфат в раковите клетки, като например с протеин, който са използвали за деактивиране на XPR1 в своите експерименти, може да бъде ефективна стратегия за лечение.

Идеята, че фосфатната хомеостаза е нещо, към което можете да се насочи лечението при рак, е нещо, което никой не е оценявал преди, поясняват изследователите.

Фосфатен транспорт

Фосфатът представлява единичен фосфорен атом, заобиколен от четири кислородни атома.

Той е от съществено значение за живота, присъства в минералите в костите и зъбите и в структурата на ДНК. 

Въпреки че предишни проучвания показват, че раковите клетки на яйчниците имат необичайно високи нива на протеина на вносителя на фосфат SLC34A2, този протеин присъства в други тъкани като белите дробове и червата, така че повлияването му с лекарства може да причини странични ефекти.

За да намери по-добра цел за бъдеща терапия, екипът се е фокусирал върху намирането на характеристики, които са уникални за раковите клетки на матката и яйчниците.

Учените са установили, че раковите клетки на матката и яйчниците са значително по-склонни да загинат, отколкото други клетки, когато XPR1, който кодира единствения протеин, за който е известно, че изнася фосфат от клетките, е изключен.

По-специално, клетки с инактивиран XPR1 загиват само ако се внасят и големи количества фосфат.

Освен това, в тези клетки, другата най-често срещана молекулярна характеристика е високите нива на протеина вносител на фосфат.

След това учените са открили доказателства за известна корелация между вносителите и износителите на фосфати в архивираните данни за пациентите.

Тази връзка предполага ясната хипотеза, че самото натрупване на фосфат е токсично.

Нови терапевтични подходи

При модели на клетки от яйчници и матка учените са открили, че клетките разчитат на XPR1, за да оцелеят, когато имат висока експресия на гена, кодиращ протеина, внасящ фосфат.

Когато деактивират XPR1 или го инхибират с протеин, клетките натрупват фосфат, растат по-бавно и в крайна сметка загиват.

Протеинът, който са използвали за инхибиране на XPR1, може с по-нататъшно развитие да бъде потенциално лечение за тези ракови заболявания.

Някои генетични зависимости при рак на яйчниците са трудни за лечение с лекарства, но всъщност можем да използваме протеин, за да се насочим към XPR1 и да убием раковите клетки.

Екипът също така е установил, че зависимостта от XPR1 е силно свързана със зависимостта от друг ген, наречен KIDINS220, който участва в невронното развитие, но преди това не е бил свързан с транспорта на фосфат.

Изследователите смятат, че XPR1 и KIDINS220 се събират, за да образуват протеинов комплекс, участващ в транспортирането на фосфат от клетките.

Участието на KIDINS220 във фосфатния транспорт предполага, че има много какво да се научи за това как XPR1 и KIDINS220 взаимодействат помежду си и с фосфата - и по-основно, че все още има дълбоки пропуски в научното разбиране за това как клетките усещат, регулират и съхраняват фосфатите.

Трябва да се изясни как точно натрупването на фосфати убива клетките.

Например, наблюдавани са необичайни затворени с мембрана вакуоли в микроскопски изображения на клетки, заредени с фосфат.

Не се знае дали тези вакуоли съхраняват допълнителен фосфат или са знак за предстояща клетъчна смърт.

Референции:

https://dx.doi.org/10.1038/s43018-022-00360-7