Какво е протеостаза?
Протеостазата представлява динамична регулация на протеома (целият набор от протеини в тялото). Протеостазната мрежа включва конкуриращи се и интегрирани биологични пътища в клетките, които контролират биогенезата, сгъването (процесът, при който белтъкът придобива своята функционална форма), трафика и разграждането на протеини, присъстващи вътре и извън клетката.
Загубата на протеостаза е централна за разбирането на причината за заболявания, свързани с прекомерно неправилно сгъване и разграждане на протеини, водещи до загуба на функционалност, както и дегенеративни разстройства.
Клетъчната протеостаза е ключова за осигуряване на успешно развитие на организма, здравословно стареене, устойчивост на стрес от околната среда, както и за минимизиране на хомеостатичните смущения от патогени като вируси.
Клетъчните механизми за поддържане на протеостаза включват регулирана транслация (процесът, при който нуклеотидната последователност на иРНК се използва като указание за подреждане и свързване на аминокиселините в полипептидна верига за производството на протеини); сгъване на протеини, подпомагано от шаперони (протеини, които помагат на големи молекули да се сгъват или разгъват); и пътища на разграждане на протеини. Регулирането на всеки от тези механизми въз основа на необходимостта от специфични протеини е от съществено значение за поддържане на всички клетъчни функции, разчитащи на правилно сгънат протеом.
Какви са механизмите на протеостазата?
Ролята на рибозомата в протеостазата
Една от първите точки на регулиране на протеостазата е по време на транслацията. Това се постига чрез структурата на рибозомите, които оформят начина, по който протеинът се сгъва и влияят върху бъдещите взаимодействия на протеините. Синтезът на нова пептидна верига с помощта на рибозомата е много бавен и рибозомата може дори да спре, когато срещне рядък кодон (кодон, който се намира в ниски концентрации в клетката). (Кодонът представлява генна последователност, записана в ДНК и РНК, която се състои от тринуклеотидни единици.) Тези паузи предоставят възможност на отделен протеинов домейн да има необходимото време да се сгъне преди производството на следващите домейни. Това улеснява правилното нагъване на мултидомейн протеини.
Новосинтезираната пептидна верига излиза от рибозомата в клетъчната среда през тесния изходен канал на рибозомата. Поради ограничението на пространството в изходния канал зараждащата се верига вече формира вторични и ограничени третични структури. В същото време изходният канал също така предотвратява преждевременното сгъване чрез възпрепятстване на широкомащабни взаимодействия в рамките на пептидната верига, които биха изисквали повече пространство.
Молекулярни шаперони и посттранслационна поддръжка при протеостаза
За да поддържа протеиновата хомеостаза след транслация, клетката използва молекулярни шаперони, понякога включващи шаперонини (клас шаперони, които участват специално в сгъването на големи протеини), които подпомагат сглобяването или разглобяването на протеини. Те разпознават откритите сегменти от хидрофобни аминокиселини в зараждащата се пептидна верига и след това работят за насърчаване на правилното образуване на нековалентни взаимодействия, които водят до желаното сгънато състояние.
Шапероните започват да подпомагат сгъването на протеина веднага щом зараждаща се верига, по-дълга от 60 аминокиселини, излезе от изходния канал на рибозомата. Един от най-изследваните рибозомни свързващи шаперони е тригерният фактор. Тригерният (задействащият) фактор работи за стабилизиране на пептида, насърчава неговото нагъване, предотвратява агрегацията и насърчава повторното нагъване на денатурирани моделни субстрати (изходни вещества). Задействащият фактор не само работи директно за правилното сгъване на протеина, но също така набира други шаперони към рибозомата, като Hsp70. Hsp70 обгражда разгъната пептидна верига, като по този начин предотвратява агрегацията и насърчава нейното сгъване.
Регулиране на протеостазата чрез разграждане на протеини
Третият компонент на протеостазната мрежа е механизмът за разграждане на протеини. Разграждането на протеина възниква при протеостаза, когато клетъчните сигнали показват необходимостта от намаляване на общите нива на протеини в клетката. Ефектите от разграждането на протеина могат да бъдат локални, като клетката изпитва само ефекти от загубата на самия разграден протеин или широко разпространени, като целият протеинов пейзаж се променя поради загуба на взаимодействия на други протеини с разградения протеин.
Съществуват няколко различни пътя за извършване на тези процеси на разграждане. Когато протеините са разгънати или неправилно сгънати, те обикновено се разграждат чрез реакцията на разгънатия протеин (UPR) или разграждането на протеина, свързано с ендоплазмен ретикулум (ERAD). Протеини, които са разгънати, неправилно нагънати или вече не са необходими за клетъчната функция, също могат да бъдат маркирани с убиквитин за разграждане от АТФ-зависими протеази (ензими), като протеазомите (набори от ензими, които образуват малки структури в клетките във формата на куха цев и които се считат за кошчета за рециклиране на клетъчни отпадъци). Автофагия или самопоглъщане, лизозомно насочване и фагоцитоза (поглъщане на отпадъчни продукти от други клетки) също могат да бъдат използвани като механизми за протеостатично разграждане.
Референции:
1. Powers ET, Morimoto RI, Dillin A, Kelly JW, Balch WE (2009). "Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency".
2. Bustamante CJ, Kaiser CM, Maillard RA, Goldman DH, Wilson CA (2014). "Mechanisms of cellular proteostasis: insights from single-molecule approaches"
3. Kim YE, Hipp MS, Bracher A, Hayer-Hartl M, Hartl FU (2013). "Molecular chaperone functions in protein folding and proteostasis"
4. Vabulas RM, Raychaudhuri S, Hayer-Hartl M, Hartl FU (December 2010). "Protein folding in the cytoplasm and the heat shock response"
