Гладкият ендоплазмен ретикулум (глЕР) се различава структурно от гранулирания. Неговата повърхност не е покрита с рибозоми и структурата му е представена от повече тубули и везикули, отколкото от цистерни. Приема се, че той произлиза от гранулирания ендоплазмен ретикулум след отделянето на рибозомите. Функциите на двата вида ЕР също се различават съществено. 
 
Основните функции на глЕР са свързани с липидния и стероидния метаболизъм, с метаболизма на гликогена, както и с мембранното образуване и рециклиране. Той е много добре развит в клетките свързани с обмяната на липиди и свързаните с тях продукти и много по-слабо в останалите клетъчни популации. В клетките, които синтезират стероидни хормони (например клетките на надбъбречните жлези), глЕР заема голяма площ и съдържа в себе си някои от ензимите за производството на стероидните хормони
 
ГлЕР е силно развит и в чернодробните клетки. Неговата функция там се свързва с окислението и метилирането на някои хормони и неутрализиране на токсични субстанции като пестициди и карциногени. Там, тези субстанции се превръщат във водноразтворими продукти и по този начин по-лесно биват елиминирани от организма. В глЕР на чернодробните клетки, също така, се извършва и детоксикацията при претоварване с етанол ( при прекомерен прием на алкохол) и очистването на барбитуратите постъпили от свръхдоза наркотични вещества. В тези случаи е възможно структурата на глЕР да удвои площта си в рамките на няколко дни, а при преминаване на „опасността“, да се върне в нормалните си граници. 
NEWS_MORE_BOX
 
Важни функции на гладкия ЕР са и синтезата на фосфолипиди за всички клетъчни мембрани, синтезата на ензима глюкозо-6-фосфатаза, участващ в разграждането на гликогена и продукцията на глюкоза, както участието му в улавянето и освобождаването на калциевите йони - необходими за съкратителния процес на мускулните клетки.