Какво представляват сърповидно-клетъчните нарушения?

Сърповидно-клетъчните нарушения представляват група наследствени заболявания на червените кръвни клетки. При сърповидно-клетъчна болест е налице генна промяна (мутация) в гена за хемоглобин бета (HBB), присъстващ на хромозома 11. Хемоглобинът е богат на желязо протеин в червените кръвни клетки (еритроцити), който им придава форма на двойно вдлъбнати дискове и помага за транспортирането на кислород, като се свързва с него. Здравите червени кръвни клетки са кръгли и гъвкави, което им позволява да се придвижват през кръвоносните съдове.

 


При сърповидно-клетъчна болест червените кръвни клетки са твърди и оформени като „C“ или сърп, което дава и името на състоянията. Тъй като тези С-образни клетки са деформирани, тялото ги разгражда по-бързо от здравите червени кръвни клетки. Те също могат да се заклещят и да прекъснат кръвния поток, което е възможно да причини болка и инфекции. Съществуват няколко вида сърповидно-клетъчни нарушения в зависимост от това какви гени предават биологичните родители на своето поколение. Най-често срещаните видове сърповидно-клетъчни нарушения включват:

Как генната терапия може да помогне в лечението на сърповидно-клетъчните нарушения?

Генната терапия се отнася до медицински подход, който има за цел да лекува генетични заболявания. Тази техника модифицира генната експресия (изявата на гени), за да предотврати генните промени да причинят симптоми на генетично заболяване. Налични са различни механизми на генна терапия, които могат да включват:

  • Замяна на гена, причиняващ заболяването, със здраво копие на гена;
  • Инактивиране (изключване) на гена, причиняващ болестта, ако той не функционира правилно;
  • Въвеждане на нов или модифициран ген за подпомагане на лечението на дадено нарушение.

Генната терапия има за цел да лекува генетични заболявания, като предоставя на клетките нов набор от инструкции за промяна на начина, по който функционират, с цел коригиране на състоянието. Сърповидно-клетъчните нарушения са резултат от промени в HBB гена, който произвежда протеина бета-глобин. Чрез добавяне на нова версия на този ген може да е възможно да се попречи на червените кръвни клетки да развият сърповидна форма.

 

За да бъде започната тази терапия, лекарите първо трябва да съберат стволови клетки или клетки от костния мозък на пациента, или от кръвна проба, като използват лекарство, наречено плериксафор. Това лекарство помага за преместването на стволови клетки от костния мозък в кръвния поток. Специалистите модифицират тези стволови клетки извън тялото.

 

След това лекарите се нуждаят от носител за транспортиране на новия генетичен материал в стволовите клетки - те наричат този носител вектор. Обикновено векторът е вирус, който здравните експерти са модифицирали, за да го направят безвреден, така че да носи новите гени. Подобно на начина, по който вирусите се репликират чрез инжектиране на техния генетичен материал в живи клетки, модифицираните вируси вкарват новите гени в стволовите клетки.

 

Преди пациентът да получи тези нови стволови клетки, той първо преминава през процедура, наречена кондициониране. При кондиционирането се използва химиотерапия, за да бъде създадено място в костния мозък за новите стволови клетки. След това пациентът получава кръвна инфузия, съдържаща новите стволови клетки.

 

Изследователите също така проучват техника, известна като генно редактиране за лечение на сърповидно-клетъчни нарушения. Редактирането на гени работи чрез добавяне, премахване или промяна на генетичен материал, за да бъде променен начинът на работа на клетките. Един от основните подходи за лечение на сърповидно-клетъчни нарушения е да се насърчи производството на фетален хемоглобин (HbF). Този тип хемоглобин присъства в плода, но се потиска с напредването на възрастта на детето. За разлика от хемоглобина при възрастни, промененият (мутирал) сърповидно-клетъчен ген не засяга HbF.

 

Редактирането на ген има за цел да спре потискането на HbF чрез насочване (таргетиране) към ген, наречен BCL11A. Чрез потискане на този ген, тялото може да възобнови производството на HbF и в резултат на това да има здрави червени кръвни клетки. Този тип генна терапия включва подобни стъпки на събиране на стволови клетки, използване на вектор и инфузия на модифицираните клетки. Въпреки това, вместо да доставя нов генетичен материал, векторът транспортира технология за редактиране на ген, наречена CRISPR/Cas9, за да прекъсне гена BCL11A.

 

Въпреки че сърповидно-клетъчните нарушения след генното редактиране все още засягат някои от червените кръвни клетки в тялото, изследванията изчисляват, че 20% ниво на HbF в кръвния поток може да бъде достатъчно, за да подобри симптомите на сърповидно-клетъчна болест.

Какви са потенциалните рискове при генната терапия?

Потенциалният риск при генната терапия идва от необходимостта от подлагане на химиотерапия предварително за подготовка на организма за приемането на новите стволови клетки. Потенциалните нежелани реакции от химиотерапията могат да включват:

  • Гадене и загуба на апетит;
  • Косопад;
  • По-висок риск от безплодие;
  • Повишен риск от рак.

Има също случаи на участници в проучвания, развиващи левкемия и миелодиспластичен синдром след генна терапия за сърповидно-клетъчна болест. Въпреки това, данните не показват еднозначно дали това се случва поради кондиционирането на химиотерапията, самата генна терапия, или защото при лицата със сърповидно-клетъчни нарушения е възможно да има по-висок риск от развитие на тези видове рак.

Какви са текущите ограничения при генна терапия?

Тъй като специалистите приспособяват генната терапия специално за всеки пациент, използвайки негови собствени клетки, това е отнемаща време и скъпа процедура. Високата цена на терапията може значително да ограничи достъпността на лечението за много хора.

 

Освен това, тъй като изследванията на нови техники за генна терапия са все още недостатъчно утвърдени и проучени, здравните специалисти не разбират напълно дългосрочните ефекти и безопасността на тези лечения.

Какви са другите лечения за сърповидно-клетъчни нарушения?

Единствената налична терапия за сърповидно-клетъчни нарушения е трансплантация на костен мозък. Тази процедура работи подобно на генната терапия, но здравите червени кръвни клетки се вземат от костния мозък на съвместим донор.

 

Други лечения имат за цел да облекчат симптомите на сърповидно-клетъчни нарушения, да намалят честотата на техните кризи и да намалят риска от усложнения. Такива лечения могат да включват:

  • Кръвопреливане;
  • Терапия с хидроксиурея (антинеопластично лекарство);
  • Терапия с кризанлизумаб (моноклонално антитяло);
  • Терапия с вокселатор (лекарство за хемолитична анемия);
  • Лекарства за болка, като L-глутамин, ацетаминофен (парацетамол) или ибупрофен;
  • Пеницилин и други лекарства за намаляване на риска от инфекция.

Референции:
1. National Human Genome Research Institute Home (NHGR). About Sickle Cell Disease
2. Food and Drug Administration (FDA). What is Gene Therapy?
3. New England Journal of Medicine (NEJM). CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia
4. National Center for Biotechnology Information (NCBI). Mahesh B. Borhade; Noah P. Kondamudi. Sickle Cell Crisis
5. Medical News Today. Is gene therapy an option to treat sickle cell disease?