Д-р Христо Ватев е клиничен психолог, дългогодишен пациент и научен изследовател в областта на невроморфологията, и по-конкретно научен изследовател по въпросите, засягащи множествена склероза – неговото заболяаване. От 30 години живее и работи в Рим. Защитава няколко научни степени и става преподавател в университета Уникам. Ето какво ни разказва той за своята научна дейност и гледната си точка относно множествената склероза, нейното лечение и митовете, свързани с болестта.

 

- Д-р Ватев, твърди се, че не съществува лечение за повечето дегенеративни болести на централната нервна система, каквото е и Вашето заболяване – множествена склероза. Вярно ли е това твърдение според Вас?



Наистина, така се твърди. Защото нервната клетка никога не се възстановява. Но уважаваният от мен проф. Маграси, член на Италианското дружество по неврохирургия, Американското дружество по невронауки и Европейското дружество по радиохирургия и функционална неврохирургия, не е съгласен с това. Лоренцо Маграси е автор на проучване от 2013 г., публикувано в сп. PNAS. Там той пише, че в действителност невроните нямат фиксиран живот и биха могли да живеят вечно, ако са в тяло с идеални условия за това. Според него няма генетично програмиране, което да кара невроните да започват да се разрушават на отпределена възраст. Начинът ни на живот и болестите ни го правят. А и идеално тяло не съществува.
“Невроните - нервните клетки, отговорни за всички наши мозъчни дейности - винаги са били считани за „вечни елементи“, тоест неспособни да се възпроизвеждат и следователно да се обновяват през целия живот на индивида.” Казва го Лука Бонфанти , професор по ветеринарна анатомия и невробиолог в университета в Торино. И сигурно е така. А може би не!


- А според Вас нервните клетки способни ли са да се променят или са „вечни елементи“?


Аз лично вярвам на науката. На научните изследвания. Според проучване, проведено от Центъра за молекулярна биология в Мадрид и публикувано в научното списание Nature Medicine - най-доброто научно списание в света - мозъчните клетки продължават да се възпроизвеждат до 90 години, особено в областта на мозъка наречена хипокампус. Проучването изследва проби от 58 починали човека. Събраните данни показват, че способността на мозъчните клетки да се регенерират се поддържа до дълбока старост. От друга страна, чувствително намалена регенерация се наблюдава при хора с Алцхаймер, според изследователите вероятно това е причината за загуба на памет при тях.
Това испанско проучване доказва способността на нашия мозък да се променя, да се регенерира. А и потвърждава опасността, ако това не стане реалност.
Мария Лоренс-Мартин от Автономния университет в Мадрид, ръководител на изследването, твърди, че в малка част от хипокампуса е идентифицирала изобилна популация от незрели - и следователно новообразувани - неврони в различна степен на съзряване. Неврогенезата, отбелязват учените, тоест раждането на нови неврони, е редуцирана в мозъците на пациенти с диагноза Алцхаймер.

 

-  Но, доколкото знам, за болестта Алцхаймер съществува някаква терапия. Така че, въпросът дали невроните са способни на регенерация или не, струва ми се, остава открит?


Съществуват различни мнения по този много уместен въпрос. И това го прави проблем. Ето какво мисля аз и моят екип: очевидно при заболявания от типа на болестта на Алцхаймер нещо в нервната система лисва. Нещо, което е жизнено необходимо на нервните клетки. Някаква протекция, съдействие, подпомагане, подкрепление, поддръжка, защита, закрила. А ако закрила има, то очевидно тя не е достатъчна.


Много години преди нас една гениална жена си помислила същото, започнала да търси това “вещество” и още преди да го идентифицира го нарекла простичко “фактор”. Растежен фактор. Открила го, изолирала го, разбрала го, описала го и... получила Нобелова награда през 1986 г.
Така нервният растежен фактор – NGF, бил открит преди 50 години, една “миниатюрна” молекула, която насърчава оцеляването на човешките неврони. Ролята ѝ в невронното развитие, нейната “дейност” продължава през целия живот, детство, зряла възраст, чак до смъртта и е свързана с невропротективни и възстановителни функции.


Известно е, че невроните се делят на следните видове: холинергични, допаминергични, серотонинергични.


NGF е най-мощният фактор за стимулиране на растежа на холинергичните неврони и е научно доказано, че предотвратява дегенерацията на допаминергичните неврони, което го прави обещаващ кандидат за лечение на невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и Паркинсон. Последните стратегии за лечение на множествената склероза са фокусирани върху невротрофини, и то точно върху фактора на растежа на нервите (NGF). Той насърчава аксоналната регенерация, оцеляването, защитата на олигодендроцитите и улеснява миграцията и пролиферацията на олигодендроцитни прекурсори до местата на увредения миелин. NGF също директно регулира ключови структурни протеини, които участват в миелинизацията. 


Мои колеги описаха на страниците на Canadian Journal of Physiology and Pharmacology на 29 юли 2015 г. следното:


“Моделът на остър експериментален автоимунен енцефаломиелит (EAE) при плъхове беше използван за изследване на ефектите на очно администриран нервен растежен фактор (oNGF) върху развитието на заболяването и възпалението на мозъка. Установено е, че oNGF влияе на клиничните резултати. Въпреки това, EAE плъхове, получаващи лечение с oNGF, показват намалена експресия на провъзпалителни цитокини и хемокини в малкия мозък и хипокампуса, но не и във фронталния кортекс. Тези данни потвърждават способността на oNGF да противодейства на ефектите на EAE в мозъка и предполагат роля на oNGF в регулирането на локалните възпалителни реакции, наблюдавани в острата фаза на EAE.” 

 

- ЕАЕ все пак е експериментален автоимунен енцефаломиелит. Интересува ни нещо доказано, медикамент. Кога може да се очаква oNGF да се превърне в лекарство?


NGF е молекула, открита преди половин век. Позната на всички. И ето: възниква въпросът: „Защо тогава моят невролог не ми го предписва този oNGF?“ 
Нашият невролог няма никаква вина. Виновна е т.н. процедура “поставяне на лекарството”. Това поставяне, венозно или друго, приложението на NGF в организма с цел насочване към ЦНС е ограничено от слабата способност на тази молекула да преминава кръвно-мозъчната бариера (the blood-brain barrier - BBB), а и от унищожително ензимно разграждане. Затрудненото преминаване на NGF през кръвномо-зъчната бариера при физиологични условия е проучена и широко описана. Също така, обаче, ние знаем, че патологичните състояния, особено възпалението, променят структурата на тази бариера. Много заболявания - например инсулт, множествена склероза, епилепсия - се характеризират с интернализация и понижаване на тесните връзки, повишени нива на трансцитоза, повишена експресия на адхезионни молекули за левкоцити, което води до повишена екстравазация на левкоцити, разграждане на базалната мембрана и намалено покритие на микросъдове от перицити и астроцити (Profaci et al., 2020 - бел. авт). Простете ми неясните думи, тези учени говорят за повишена пропускливост на бариерата. Следователно специфични патологии могат да дадат възможност за използване на променената пропускливост на кръвно-мозъчната бариера и увеличаване на транспортирането на NGF към ЦНС. И това е една чудесна новина.

 

- Вие работите в научен институт, какво се случва там?


Научноизследователската дейност: проучвателна, аналитична, прогнозна, експертна, развойна, технологична. Моята работата е анализ - ежедневно при нас се проучват резултатите от научни изследвания. Моите анализи определено показват, че NGF е ключов фактор в патология, наречена експериментален автоимунен енцефалит, за която говорихме по-рано. NGF влияе върху хода на EAE и подобрява реакцията на възстановяване на засегнатите животинки. А ЕАЕ е животински модел на множествена склероза. Така че, на практика, ние изучаваме множествената склероза. Моето мнение: NGF е лечението. Рано или късно ще се стигне до това. Но…има планина от сериозни проблеми за решаване. Така е с всяко лекарство.

 

- Когато говорим за “поставяне” на лекарството, какво точно имате предвид?

 

Ще дам пример. Имам пациент с тежка форма на депресия. Естествено, лекувам го. Предписвам т.нар. антидепресант. От класа на селективните инхибитори на обратния захват на серотонина. Пие се през устата. Оттам отива в стомаха. Но, очевидно, на моя пациент не му трябва за стомах. Трябва да навлезе в кръвта. ОК. Успява. Но… на пациента и това не е достатъчно. Трябва да премине в мозъка. И медикаментът се изправя пред сериозна бариера! Кръвно-мозъчната бариера.
Целта на кръвно-мозъчната бариера е да предпазва мозъка от циркулиращи токсини или патогени, които биха могли да причинят мозъчни инфекции като в същото време позволява на жизненоважни хранителни вещества да достигнат до него. Ако въпросното лекарство е направило революция в лечението на депресията, това е защото преминава тази бариера.
Мога само да добавя, че преди лекарство да достигне до серотонинергичните неврони в мозъка, т.нар. депресия десетилетия наред е била лекувана с електроконвулсивна терапия – електрошок. Без упойка.
Стратегиите за преодоляване на кръвно-мозъчната бариера за доставянето на големи молекули в ЦНС като NGF представляват основна цел, търсят се алтернативни пътища на приложение - „интраназално” и „капки за очи”.
Очното и интраназалното приложение, с тяхната лекота на доставяне, предлагат привлекателни алтернативи за доставяне на NGF, заобикаляйки кръвно-мозъчната бариера. Недостатък е ниската ефективност на доставката. Освен това спецификата на лечението е несигурна и силно променлива, с непредвидими, макар и минимални странични ефекти.
А има и нещо доста неприятно. Съществува лекарство със cenegermin под формата на капки за очи, използвано за лечение на умерен или тежък "невротрофичен кератит", то е структурно идентично с NGF. С него до 72% от пациентите постигат пълно заздравяване на роговицата след лечение.
Струва около $1732 за флакон и пациентите обикновено се нуждаят от 28 флакона на месец, което води до месечен разход около $48,500 и годишен до $582,000. Доста скъпо!

 

- Очевидно е скъпо. Има ли други алтернативи? Вие изглеждате напълно здрав...


Със сигурност, не си купувам лекарство за $48,500 на месец. Мои колеги са открили нещо. И затова мога да кажа, че имам добра новина. Ние, хората, сами произвеждаме нервния растежен фактор в нашия мозък! Имаме си абриневрин - мозъчен невротрофичен фактор, на английски Brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Раждаме се с него, с този мозъчен невротрофичен фактор. Генът BDNF казва на мозъка как да произвежда NGF, проучванията го доказват. След това мозъкът използва инхибиторни GABA-ергични клетки, за да го създаде. GABA-ергичните клетки са основният източник на производство на NGF в мозъчната кора. А заедно BDNF и GABA-ергичните системи имат важни физиологични и патологични роли при невротоксичност и невродегенеративни заболявания. Повишаване на нивата на BDNF възниква в острата фаза на дегенеративни заболявания и това допринеся за защитна/регенеративна обработка на проблемите.

 

- Бихте ли пояснили какво е GABA?


Гама-аминомаслената киселина - γ-аминомаслена киселина, съкратено ГАМК, на английски: GABA - е главният инхибиторен невротрансмитер в Централната нервна система при възрастните бозайници. GABA ергична недостатъчност със сигурност е установена при пациенти с множествена склероза. Сензомоторната концентрация на GABA е необичайно по-ниска при пациенти с вторично прогресивна форма на множествена склероза, което предполага, че понижените нива на GABA са свързани с по-лоша двигателна функция.
Освен това, експерименти с използване на невротоксини предизвикват загуба на GABA и GAD - глутамат декарбоксилазата или декарбоксилазата на глутаминовата киселина, ензим, който катализира декарбоксилирането на глутамат до гама-аминомаслена киселина, когато се инжектират в стриата на гризачи. Нивата на mRNA на GABA A R субединиците γ2 и δ също намаляват значително в хипокампуса след TMT-индуциран припадък. По този начин се намалява броят на GABA-ергични неврони, предизвиква се дисбаланс на възбуждаща/инхибиторна невротрансмисия, което се счита за основен причинен фактор при много невродегенеративни заболявания. Това предполага, че стабилното поддържане на GABA-ергичното предаване може да бъде защитно. А това е терапевтично решение за страдащите от множествена склероза. Вие ме питахте за медикамент. Познавам поне десет от т.нар. GABA enhancers, но аз не препоръчвам нито един от тях. И не ги използвам.
Имаме много работа. Не да събираме средства за скъпия NGF, a да довършим започнатото от покойната вече проф. Рита Леви-Монтанчани. Първата си книга на български език посветихме на нея - в съавторство с моята съпруга. Така ще направим и със следващата. Ще се казва “Многоликата склероза” и ще говорим за ГАМК. Вещество, естествено секретирано от кората на главния мозък, чиято роля е да намалява емоционалното напрежение и да ограничава стреса. Наричан в една статия невропротекторът еликсир за интелекта.