Миастения гравис - диагностика и лечение

Автор: д-р Атанасова, Д., проф. Стаменова, П., дмн

Публикуван на: 23.02.2009 г.
Последна корекция: 25.01.2019 г.
Прочетен: 176987

1. Каква е прогнозата при миастения гравис?

Смъртността при пациенти с нелекувана миастения е 25-31%. След прилагане на адекватно и интензивно лечение смъртността от МГ е сведена приблизително до 4%.

Около 40% от пациентите започват с начални клинични симптоми само от очната мускулатура. От тях до края на втората година от началото само 16% се запазват клинично като изолирана очна форма на миастения.

При пациентите с генерализирана форма на миастения максималното влошаване на симптоматиката се развива до третата година от началото на заболяването. След този период пациентите обикновено трайно се подобряват и стабилизират. Рядко се наблюдава влошаване на миастенията след третата година.

Прогностични фактори за лош изход от заболяването са: възраст над 40год, бърза прогресия на миастенията и хистологични данни за тимом.

2. Какво е интензивното лечение при миастения гравис?

При криза с остро развитие на дихателна недостатъчност (миастенна, холинергична или смесена криза) спешно се започва провеждане на респираторна реанимация (оротрахеална интубация и изкуствена белодробна вентилация).

По време на криза антихолинестеразните средства се спират за различен период от време (обикновено за 24 или 48часа)!

3. Какво е тимектомия?

Тимектомия - особено важен терапевтичен подход при МГ.щ

Извършването на тимектомия се препоръчва при всички пациенти с генерализирана форма на миастения (с или без данни за тимом!); възраст < 55 години, данни за тимусна хиперплазия или тимом;

Чрез тимектомия се постига стабилна ремисия най-често при млади пациенти, с кратка давност на заболяването, хиперплазия на тимуса и висок титър на антитела.

След тимектомия се наблюдава ремисия от 7 до10 години при 40-60% от пациентите (с изключение на тези пациенти с тимом).

4. Какви са имуномодулиращите средства?

кортикостероиди (КС):най-често използваните са Prednisone или Urbason. Лечение с КС се започва когато ефектът от самостоятелното приложение на антихолинестеразни средства или в комбинация с тимектомия е незадоволителен при пациенти с умеренотежка или тежка форма на мистения. Значително подобрение, свързано с редукция на антиацетилхолиновите антитела, обикновено се наблюдава на 1-4 месец след започване на КС лечение. Най-добър терапевтичен ефект с КС се постига при пациенти над 40-годишна възраст. Предпочитат се алтерниращите схеми на приложение (през ден) с цел да се намали риска от възникване на странични реакции. Използват се главно два подхода – възходящи и низходящи алтерниращи дози.Възходяща схема: започва се с начална еднократна доза Prednisone (tabl.5mg) 10-30mg/ през ден ’ на всеки 4-ти ден дозата се ‘ с 10mg ’ до 100mg/ през ден при добър терапевтичен ефект ’ 2-3 мес след достигане на трайно подобрение дозата постепенно се намалява ’ на 10 дни дозата се редуцира с 10-20mg ’ до постигане на поддържаща алтернираща доза 20mg Prednisone. Низходяща схема: препоръчва се да се използва в отделения за интензивно лечение и реанимация поради опасност от остро влошаване на симптоматиката и необходимост от провеждане на респираторна реанимация. Започва се с високи дози Prednisone – 100mg p.o. или 100-200mg Urbason (6-Methylprednisolon) i.v. през ден или всекидневно за 10-14 дни. След постигане на максимален терапевтичен ефект дозата се намалява постепенно (на 10 дни - “10-20mg) ’ за около 2 мес се достига поддържаща алтернираща доза от 5-10mg Prednisone. В някои случаи при тежко клинично протичане на заболяването могат да се прилагат т.нар. гигантски дози – 5 инфузии от 500mg Urbason през ден или "шокови инфузии" – в 2 последователни дни се правят инфузии с Urbason по 30mg/ kg. Дозиране на Prednison при деца: 4-5 mg/m²/ден p.o.; алтернираща доза от 1-2 mg/kg p.o., след постигане на трайно подобрение (след няколко месеца) дозата постепенно се намалява. Противопоказания: свръхчувствителност към препарата; системни вирусни, гъбични или туберкулозни инфекции. Бременност: не е установена безопасността на препарата при бременни! Странични реакции: хипергликемия; развитие на латентен захарен диабет; остеопороза; язва на дванадесетопръстника; кървене от ГИТ; катаракта; глаукома; кортикостероидна миопатия; къшингоиден фациес (facies lunata); наддаване на телесно тегло; акне; повишаване на артериалното налягане; хипокалиемия; предразположение към развитие на гъбични, паразитни и опортюнистични инфекции.
нестероидни имуносупресивни средства - При неповлияване на болни с генерализирана форма на миастения от проведено лечение с КС, съчетано с тимектомия. При налични контраиндикации за провеждане на лечение с КС или тимектомия.
Azathioprine (Imuran) – tabl. 0,05g Дневна доза при възрастни: започва се с начална доза от 1mg/ kg/ ден p.o., постепенно дозата се увеличава до 2-3mg/ kg/ ден p.o., разделена на няколко приема. Има късен терапевтичен ефект – 6-12 мес след започване на лечението; При комбинирано приложение на Imuran с КС се отчита по-бързо настъпване на терапевтичен ефект, може би поради синергичното им действие. Противопоказания: хиперчувствителност към препарата; тежка грипоподобна реакция към препарата (20-30% от случаите); бременност. Странични реакции: левкопения, тромбоцитопения, макроцитна анемия; рядко – хепатотоксичност (изследване на чернодробни ензими на 2-3 мес); увеличава риска от развитие на инфекции и неоплазми.
Cyclosporine A - поради изразените си странични въздействия Cyclosporine A отстъпи мястото си на Imuran като медикамент от първа линия на имуносупресивна терапия. Подобрението след започване на лечение с Cyclosporine A се наблюдава няколко седмици до месеци след началото. Дозировка: 5-10mg/ kg/ ден сутрин, разделен в 2-3 дози (поддържане на серумно ниво на медикамента между 100-200ng/ml). Странични реакции: повишаване на артериалното налягане; нефротоксичност – задължително мониториране на бъбречната функция; левкопения, тромбоцитопения; риск от развитие на опортюнистични инфекции и неоплазми при дълготрайна употреба.
терапия с високи дози имуноглобулин – предимства- бързо настъпващо терапевтично действие (непосредствено след приложението му или в първите три седмици от началото на терапията). Отсъствие на сериозни противопоказания за неговото приложение. Недостатъци - кратко терапевтично действие – 1-2 мес, което налага многократното му повтаряне, особено при по-тежко болните. Immunovenin – amp. 0,5% 5 ml Дозиране 0,4mg/ kg/ ден i.v. в 5 последователни дни. Противопоказания - алергия към имуноглобулини; дефицит на IgA; наличие на антитела към IgA; бъбречна недостатъчност; стеноза на бъбречна артерия. Бременност - не е установена безопасността на препарата при бременни! Странични реакции - може да повиши кръвния вискозитет и да увеличи риска от тромбоемболични инциденти; преходно главоболие или грипоподобни симптоми.
плазмафереза - чрез този метод се цели механично отстраняване на антиацетилхолиновите антитела и имунните комплекси от серума на миастенно болните. Най-ефективна за бързо овладяване на миастенни кризи и предоперативна подготовка на болните. Бърз ефект, настъпващ непосредствено след приложение до няколко дни, но подобрението е краткотрайно - запазва се за около 6-8 седмици. Обикновено се прилага в комбинация с други имуномодулиращи средства. Усложнения: свързани са предимно с такива от интравенозния достъп – инфекции; нарушения в коагулацията; хипотония

5. Как се използват антихолинестеразните средства?

Антихолинестеразни средства - чрез инхибиране на ензима ацетилхолинестераза те увеличават концентрацията на Ach в нервно-мускулния синапс и улесняват свързването му с Ach-рецептори.

Pyridostigmine bromide (Mestinon, Kalymin)Фармакологичното му действие започва след 30-60 мин и се прекратява след 3-6 часа. Kalymin – tabl. 10mg; 60mg, Mestinon – tabl. 10mg; dr. 60mg, Kalymin Mitte – amp. 0,1% 1ml = 1mg, Mestinon – amp. 0,1% 1ml. Kalymin Forte – amp. 0,5% 1ml = 5mg. Дневна доза при възрастни - от 60-960mg/ден p.o., разделена в няколко приема (3-4 пъти дневно; при недостатъчен ефект дозата се увеличава и се съкращават интервалите на пероралните приеми). 2mg i.v./ i.m. на 2-3 часа или 1/30 от дозата p.o. Дневна доза при деца - 7mg/ kg/ ден p.o., разделена в няколко приема. Противопоказания: хиперчувствителност към препарата; перитонит; механична обструкция на чревния или уринарен тракт! Внимателно приложение при пациенти с бронхиална астма и такива получаващи терапия със сърдечни гликозиди! Бременност: не е установена безопасноста на приложението му при бременни! Странични реакции- при свръхдоза – опасност от развитие на холинергични кризи (копиране с atropine!).Х олинергични ефекти: повишена саливация, коремни болки, диария, замъглено зрение, зачервяване (копиране с антихолинергични медикаменти - diphenoxylate hydrochloride (Lomotil) и atropine sulfate).
Neostigmine bromide (Prostigmine)tabl. 15mg Дневна доза при възрастни - 15 mg/единична доза p.o. разделена на 3-4 часа; 0.5-2.5 mg i.v/ i.m./ s.c. разделена на 1-3 часа или 1/30 от дозата p.o. (дневната доза не трябва да превишава 10 mg/ден). Дневна доза при деца - 2 mg/kg/ден p.o., разделена на 3-4 часа
0.01-0.04 mg/kg i.v/ i.m./ s.c. разделена на 2-4 часа или 1/30 от дозата p.o.

6. Какво е лечението на миастения гравис?

Миастения гравис е заболяване, при което са постигнати едни от най-добрите терапевтични подходи в неврологията. Преди започване на лечението е необходимо да се направи оценка на някои фактори като: възраст, тежест, разпространение и прогресия на заболяването. Съвременното лечение се провежда с антихолинестеразни и имуномодулиращи средства, които в зависимост от състоянието на болния твърде често се комбинират.

7. Какви са фармакологичните тестове (Тензилонов или Простигминов тест), хистологични тестове?

Чрез подобни тестове се цели фармакологично инхибиране на ензима ацетилхолинестераза и увеличаване концентрацията на ацетилхолина в синаптичната цепка. Отчита се степента на клинично подобрение в засегнатите мускулни групи.

Тензилона е кратко действащ ацетилхолинестеразен инхибитор, който подобрява мускулната сила при мистенно болни. Оценяват се клиничните белези за налична мускулна слабост (птоза, частична или пълна офталмоплегия, силно ръкостискане) преди и след въвеждане на Тензилон. Тази оценка се прави както от лекаря, така и от пациента. Приложение: въвежда се първоначална тестова доза - 0,1ml от 10mg/ml тензилонов разтвор. При липса на ефект се прилага и останалото количество от разтвора (0,9ml). Страничен ефект на теста: синусова брадикардия (копиране с atropine).

Необходимо е да се отбележи, че теста може да се позитивира при някои други заболявания: амиотрофична латерална склероза, полиомиелит, както и при някои периферни невропатии.

Хистологични тестове - при 65% от миастенно болните се установява лимфофоликуларна хиперплазия на тимусната жлеза и при 15% - хистологични данни за тимом.

8. Какви са електрофизиологичните изследвания при миастения гравис?

Рутинната електроневрография и електромиография при пациенти с миастения обикновено не показват отклонения от нормата. Най-чувствителните електрофизиологични методи за диагностициране на дефект в нервно-мускулното предаване са:

Репетитивна Нервна Стимулация (РНС) – най-често използвания метод за установяване на нарушения в нервно-мускулното предаване. Показва положителен декрементен отговор в 68 до 85% от случаите с генерализирана форма на миастения и 40% - при пациентите с очна форма. При РНС провеждана с ниски честоти на импулсите (1-5 Hz) се регистрира постепенно спадане на амплитудите на М-отговорите (декремент) и в по-малка степен – при подаване на високи честоти. Спадането е максимално между първия и втори отговор, но обикновено се измерва между първия и четвърти (или пети) отговор. За положителен декремент (1:5) се приемат стойности над 10%. Фалшиво-позитивни резултати, макар и рядко могат да се срещнат при пациенти на лечение с пенициламин, реципиенти при костно-мозъчна трансплантация, тимоми, синдром на Даун, късна дискинезия, първична билиарна цироза, ЛАС синдром, положителни тиреоидни или митохондриални антитела. За отдиференциране на MГ от други миастенни синдроми някои автори прилагат РНС с висока честота на импулсите (20-50 Hz) – т.нар. тетанична стимулация и търсене на феномените: посттетанична потенциация (фацилитация) и посттетанична умора. Поради това, че подобни техники са твърде болезнени за пациентите, повечето автори ги заместват с продължителни волеви мускулни съкращения и РНС с ниска честота. При РНС с ниски честоти и положителен декремент (над 10%), инравенозното приложение на Тензилон възстановява частично или напълно амплитудата на М-отговора (Тензилонов тест).
Електромиография на единично мускулно влакно (Single-fiber EMG – SFEMG). По-чувствителен метод в сравнение с РНС за установяване на субклинични нарушения в нервно-мускулното предаване – положителен при 96% от пациентите с лека или умерена генерализирана форма на миастения и при 80% от случаите с очна форма. Чрез тази методика могат да се проследяват различни параметри на двигателната единица, но най-важен за клиничната практика е изследването на нервно-мускулният джитър ( интервалът между два едновременно предизвикани акционни потенциали от една моторна единица – норма 5-50 µsec). При миастения джитърът е абнормно увеличен, дори и в клинично незасегнати мускулни групи, при които РНС не показва декремент. С напредване на заболяването джитърът нараства още повече и може да се регистрира т.нар. частичен нервно-мускулен блок. В голям процент от случаите е установено, че тежестта на миастенията корелира с увеличения джитър, отколкото с титъра на антителата.

9. Какви са невроизобразяващите изследвания при миастения гравис?

рентгеново изследване на гръден кош (предно-задна проекция) за установяване на туморна формация в предния медиастинум (тимом?). Негативния рентгенов резултат не изключва наличие на по-малък тимом – в тези случаи провеждането на КТ на гръден кош е задължително!
компютърна томография на преден медиастинум е задължителен при всички миастенно болни за изключване на тимом, особено при по-възрастни пациенти.
при необходимост провеждане на ядрено-магнитен резонанс на главен мозък и орбити при неясна диагноза (за изключване на други причини за увреждане на черепно-мозъчните нерви). Може да бъде полезен в случаите на интраорбитални или интракраниални лезии, патология на базалните менинги или множествена склероза.

10. Какво е изследване на антитела срещу напречнонабраздени мускулни влакна (Antistriated muscle (anti-SM)Аb)?

Друг важен диагностичен тест – положителен при около 84% от младите миастенно болни (< 40години) с тимом !(по-рядко позитивен при пациенти без тимом).

При пациенти под 40г. с установен положителен титър на антитела трябва да се търси тимом!

Пациенти над 40г. могат да имат положителни антитела срещу напречнонабраздени мускулни влакна, без данни за тимом.

11. Какво е изследване на серумен титър за анти-ацетилхолинови антитела?

С най-голяма диагностична стойност - позитивен при 74% от всички миастенно болни, положителен при около 80% от пациентите с генерализирана форма на миастения и при 50% от тези с чиста очна форма на миастения. Най-голям процент на негативни серумни антитела има при болните с изолирана очна форма на МГ.

Фалшиво-позитивни резултати са описани при пациенти с тимом, при които не е установено заболяване на нервно-мускулното предаване, както и при пациенти с Ламберт-Итън миастенен синдром, дребноклетъчен белодробен карцином, ревматоиден артрит – лекуван с пенициламин и при 1-3% от възрастните пациенти над 70 години.