Имунната система ни предпазва от нашественици, чужди клетки и злокачествени промени. Една група от имунните ни клетки, Т-клетките, са особено ефективни срещу заразени или патологично изменени клетки. Следователно Т-клетките са в центъра на многобройни стратегии за борба с туморните заболявания с помощта на собствената имунна система на организма. Разработената в Германия от Amgen технология BiTE® (биспецифичен активатор на Т-клетки) се основава именно на активността на Т-клетките, борещи се с рака. Биспецифичните молекули свързват злокачествените клетки с Т-клетките и по този начин дават възможност за прицелно елиминиране на тумора.

 

Нашата имунна система: функцията на Т-клетките


Т-клетките, известни още като Т-лимфоцити, принадлежат към левкоцитите, нашите бели кръвни клетки. Като връзка между вродения и придобития имунен отговор, тяхната задача е да идентифицират и унищожат чуждите тела и мутиралите клетки в организма. Докато повечето имунни клетки могат директно да разпознават тези чужди или вредни структури (антигени), Т-клетките се нуждаят от подкрепа от други клетки, за да разпознаят такива структури. За тази цел заразената или болна клетка извежда на повърхността си сигнална молекула, която се разпознава от Т-клетките. Болната използва специфични протеини, наречени MHC рецептори. Т-клетката свързва антигена със специфичния Т-клетъчен рецептор, което активира Т-клетката и задейства унищожаването на заразената или дегенерирала клетка. Тъй като всяка отделна Т-клетка може да разпознае само един специфичен тип антиген, имунната система трябва да съдържа вариация на различни Т-клетки — но как е възможна тази вариация?1

 

Изборът на Т-клетки: използват се само функционални кандидати

Голямо разнообразие от различни Т-клетки, всяка с уникален Т-клетъчен рецептор, се произвеждат от стволовите клетки в костния мозък. След това клетките мигрират в тимуса (жлеза на лимфната система) оттам е и името на Т-клетката. В първия кръг на подбор от организма се избират Т-клетки със способността да свързват MHC рецепторите, защото без тази способност болните клетки няма да бъдат унищожени. Във втория кръг се изключват всички Т-клетки, които класифицират собствените структури на тялото като вредни. По този начин могат да бъдат предотвратени автоимунни реакции, при които имунната система погрешно идентифицира нормалната тъкан като опасност. Само Т-клетките, които оцеляват при тези две форми на селекция, се освобождават в кръвта. От този момент нататък те са част от имунната система и се превръщат в една от многобройните подформи: Т-помощна клетка, цитотоксична Т-клетка, регулаторна Т-клетка, Т-клетка на имунната памет и други.1

 

Цитотоксични Т-клетки: оръжие, използвано в борбата срещу раковите клетки

Цитотоксичните Т-клетки са особено важни за прицелната терапия на рак, използваща молекули BiTE®. На повърхността на тези клетки се намира мембранният протеин CD8, който специфично се свързва с MHC клас I (MHC-I) — протеин, който е от съществено значение за разпознаването и унищожаването на болните клетки. В резултат на това цитотоксичните Т-клетки могат да разпознават и унищожават заразени и дегенерирали клетки от всякакъв клетъчен тип. Следователно те са идеално подходящи за употреба срещу няколко различни вида рак. За елиминирането активираните цитотоксични Т-клетки освобождават вещества „пратеници“, наречени цитокини, и други протеини: освободените перфорират мембраната на болната клетка. През тези отвори други протеини (освободени гранзими) могат да влязат в клетката. Те активират определени ензими на прицелната клетка, каспазите, причинявайки смъртта на клетката. Тази контролирана клетъчна смърт е известна още като програмирана клетъчна смърт или апоптоза. Цитокините също така гарантират, че съседните клетки произвеждат повече MHC-I протеини. В резултат на това заразените или дегенерирали клетки се разпознават по-добре от Т-клетките.1

 

амген22

Елиминиране на ракова клетка от Т-клетка.

 

Предизвикателства пред идентифицирането на туморни клетки

Въпреки че цитотоксичните Т-клетки ежедневно унищожават дегенериралите клетки, злокачествените тумори се развиват при повече от 450 000 души в Германия всяка година.2 Причината е, че раковите клетки могат да останат скрити от обхвата на имунната системата и по този начин избягват елиминиране си от цитотоксичните Т-клетки. В процес, известен като имуноредактиране, раковите клетки могат да се адаптират все повече и повече чрез селекция и да оцеляват дълго време. След период от няколко години неконтролираният туморен растеж най-накрая се активира и ракът се разпространява бързо в тялото.3, 4

 

амжен23
Процесът на имуноредактиране: в най-добрия случай имунният отговор на нашето тяло води до елиминиране на раковите клетки (горен път). Раковите клетки, които избягват елиминирането, растат и мутират — развива се злокачествен тумор (долен път).

 

Раковите клетки могат да инхибират антигенното представяне, чрез което болните клетки привличат вниманието към себе си, или да потискат активирането и растежа на цитотоксичните Т-клетки. Вместо това те впоследствие привличат друга подгрупа от Т-клетки, регулаторните Т-клетки.5, 6, 7 Тези клетки предпазват тялото ни от автоимунни реакции, но също така идентифицират туморните клетки като ендогенни и предотвратяват тяхното елиминиране.1 Всичко това допринася имунната система да не разпознава и унищожава тумора, което му позволява да оцелява и да се разпространява с години.


Чрез терапията BiTE® имунната система се научава да класифицира рака отново като вреден и да го елиминира. Тези новопридобити знания могат също да бъдат предадени на следващото поколение имунни клетки, като по този начин се намалява вероятността от туморен рецидив.

 

Създадено със съдействието на Амджен

 

 

Източници:
1. Murphy, Ken, and Casey Weaver. Janeway's immunobiology. Garland Science, 2016.
2. Krebs in Deutschland 2013/2014, 11. Ausgabe, 2017, RKI
3. Kim, Ryungsa; Emi, Manabu; Tanabe, Kazuaki (2007). "Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape". Immunology
4. Reiman, Jennifer M., et al. "Tumor immunoediting and immunosculpting pathways to cancer progression." Seminars in cancer biology. Vol. 17. No. 4. Academic Press, 2007.
5. Beyer, Marc, and Joachim L. Schultze. "Regulatory T cells in cancer." Blood 108.3 (2006): 804-811.
6. Garrido, Federico; Romero, Irene; Aptsiauri, Natalia; Garcia-Lora, Angel M. (2016-01-15). "Generation of MHC class I diversity in primary tumors and selection of the malignant phenotype"
7. Syn, Nicholas; Wang, Lingzhi; Sethi, Gautam; Thiery, Jean-Paul; Goh, Boon-Cher (2016-07-01). "Exosome-Mediated Metastasis: From Epithelial-Mesenchymal Transition to Escape from Immunosurveillance". Trends in Pharmacological Sciences. 37 (7): 606–617.