Напредъкът в лечението доведе до подобрена преживяемост на пациентите с карцином, но и увеличи заболяемостта и смъртността поради странични ефекти от лечението. Сърдечносъдовите болести са едни от най-честите такива странични ефекти.Те могат да доведат до преждевременна заболяемост и смърт сред преживелите онкологично заболяване.

 

Страничните ефекти са най-често в резултат на кардиотоксичност, която включва преки ефекти на онкологичното лечение върху сърдечната функция и структура или може да се дължат на ускорено развитие на сърдечносъдовото заболяване, особено при съпътстващо наличие на традиционните сърдечносъдови рискови фактори. Областта на кардио-онкологията получи нарастващо внимание в последните години, изясниха се много аспекти на лъчевата и онкологичната лекарствена сърдечносъдова токсичност.


 

Проблем остава невъзможността да се предвидят дългосрочните последствия от страничните ефекти на онкологичното лечение, което води до недооценяване или свръхдиагностика на сърдечносъдовите последствия. Сърдечносъдовите усложнения, резултат от онкологичната терапия могат да бъдат разделени на девет категории:


• Миокардна дисфункция и сърдечна недостатъчност; 
• Коронарна артериална болест; 
• Клапна болест; 
• Аритмии, особено тези индуцирани от лекарства удължаващи QT интервала; 
• Артериална хипертония; 
• Тромбоемболична болест; 
• Периферна съдова болест и инсулт; 
• Пулмонална хипертония;
 • Перикардни усложнения.


Миокардната дисфункция, изразяваща се в понижаване на помпената функция на сърцето, клинично се проявява с признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност. Това е едно от най-честите и сериозни усложнения настъпващо в резултат на онкологината терапия, с може би най-дългосрочните последици и повлияване на преживеяемостта на пациентите с онкологично заболяване.

 

Антрациклините са високо ефективни за лечение на солидни тумори и злокачествени хематологични заболявания, а избягването на употребата им поради страх от сърдечни странични ефекти може да повлияе неблагоприятно прогнозата. От друга страна, антрациклините могат да причинят необратимо сърдечно увреждане, което от своя страна повлиява прогнозата. Според различни данни сред пациентите съществува изключително вариабилна чувствителност към приложението на антрациклини за лечение на карцином.

 

Антрациклиновата кардиотоксичност е най-честото проявление на кардиотоксиността, което се характеризира с прогресивно понижение на лековамерната помпена функция. Най-често обсъждания патофизиологичен механизъм на антрациклин-индуцираната кариотоксичност е хипотезата за оксидативен стрес. Той се изразява в образуването на реактивни кислородни радикали и липидна пероксидация на клетъчната мембрана, посредством които се увреждат кардиомиоцитите. Смята се, че и други механизми играят роля в този процес.

 

Кардиотоксичността на антрациклините може да бъде остра, ранна или късна. Остра токсичност, която се изявява предимно с надкамерна аритмия, преходна помпена дисфункция и електрокардиографски промени, се развива при по-малко от 1 % от пациентите и обичайно е обратима. Ранните ефекти настъпват през първата година от лечението, докато късните ефекти се манифестират след няколко години (средно 7 години след лечение).

 

Много от засегнатите пациенти може първоначално да бъдат безсимптомни, а клиничните прояви се появяват години по-късно, често в контекста на други провокиращи фактори. Ако целенасочено се търси и антрациклиновата сърдечна дисфункция се открие рано и се лекува с лекарства за лечение на сърдечна недостатъчност, пациентите показват често добро функционално възстановяване. Рисковите фактори за проявата на кардиотоксичност са кумулативната доза на лекарството (какво е количеството приложено вещество за целия курс на лечение), женския пол, възраст над 65 години, предшестващо сърдечно заболяване, бъбречна недостатъчност. 


Съществуват и други онкологични препарати, които крият риск от изявата на кардиотоксиност, като например циклофосфамид, цисплатина, ифосфамид и таксани (паклитаксел и доцетаксел). Напоследък имунотерапиите и таргетните терапии доведоха до значително подобрение на ефикасността на онкологичните лекарства.

 

Първоначално, когато трастузумаб (моноклонално антитяло) е бил приложен едновременно с антрациклини в изпитване с метастатичен рак на гърдата, кардиотоксичността е била висока. Приложението на трастузумаб след антрациклини или използването на свободен от антрациклини хемотерапевтичен режим са понижили значително честотата на клиничната сърдечна недостатъчност.

 

Кардиотоксичността на трастузумаб се манифестира типично по време на лечението. Това e причина за въвеждането на различни протоколи за проследяване за кардиотоксичност от най-ранните периоди на стартиране на лечението. Обикновено кардиотоксичността индуцирана от транстузумаб е обратима и сърдечната функция се възстановява след спиране на лечението или след започване на лечение с препарати за сърдечна недостатъчност. Протеазомните инхибитори са относително нова линия медикаменти за лечение при мултиплен миелом. Бортезомиб и карфилзомиб са двете клинично достъпни лекарства, причиняващи сърдечна дисфункция.


Коронарната артериална болест като резултат от лечение с онкологични препарати се изявява предимно с миокардна исхемия. Механизмите, по които тези лекарства причиняват миокардна исхемия, са разнообразни и варират между пряк вазоспастичен ефект, ендотелно увреждане с остра артериална тромбоза и дългосрочни промени в липидния метаболизъм с последваща преждевременна артериосклероза.

 

Флуоропиримидините, като 5-флуороурацил (5-FU) се използват за лечение на пациенти с гастро-интестинални и други злокачествени болести. Честотата на миокардната исхемия варира значително и може да достигне 10%, в зависимост от дозата, схемата и пътя на приложение. Цисплатина може да индуцира артериална тромбоза с последваща миокардна и церебро-васкуларна исхемия при около 2% от пациентите с карцином на тестиса. Патофизиологията е многофакторна, включва прокоагулантни и преки ендотелни токсични ефекти.


Аритмиите са честа съпътстваща патология при пациентите с онкологични заболявания, но нерядко те са и резултат от лечението с различни онкологични препарати. Онкологичната терапия, електролитни нарушения, предразполагащи фактори и придружаващи медикаменти могат да причинят удължаване на QTс интервала.

 

Удължаването на QTс може да доведе до животозастрашаващи аритмии, като най- често това е torsade de pointes. Арсениевият триоксид е лекарство, което се прилага за лечение на някои левкемии и миеломи, удължава QT интервала при 26–93% от пациентите, а съобщенията за камерни тахиаритмии не са редки. Удължаване на QTc интервала се наблюдава 1–5 седмици след инфузия на препарата и той се възвръща към нормата към края на 8-та седмица, т.е. преди втория курс химиотерапия. Именно това е периода, в който пациентите трябва да се проследяват ежедневно, за да се избегне появата на потенциално опасната за живота им камерна аритмия.

 

Алкилиращите средства могат да доведат до изявата на редица надкамерни аритмии. Дисфункция на синусовия възел и проводни нарушения могат да се появят след лъчетерапия и в повечето случаи са постоянни, като налагат имплантирането на пейсмейкър. Паклитаксел и талидомид могат да доведат до дисфункция на синусовия възел, брадиаритмии и сърдечен блок.


Артериалната хипертония е често съпътстващо заболяване при редица пациенти с онкологични заболявания, особено в напреднала възраст. Но не рядко тя може да се изяви за пръв път на фона на приложение на онкологична терапия. VEGF инхибиторите, които се използват за лечението на редица солидни тумори носят висок риск (11–45%) от предизвикване на нова хипертония или дестабилизация на контролирана преди това хипертония.


Туморните клетки могат да дадат начало на коагулация по няколко механизма, включително прокоагулантно, антифибринолитично и проагрегантно действие, т.е. самият карцином е предпоставка за появата на тромбоемболични инциденти при тези пациенти. Но в комбинация с някои други онкопрепарати рискът става още по-голям.

 

Артериалните тромбози са рядко усложнение <1%, но изявата на венозен тромбоемболизъм е чест особено по време на химиотерапевтично лечение при пациенти с карцином на пикочен мехур, колон, оварии, бели дробове, стомах и панкреас. Лечението с VEGF повишава шесткратно риска от изява на венозен тромбоемболизъм, а при пациентки с рак на гърдата рискова се оказва терапията с тамоксифен. 


Рискът от инсулт нараства минимум двукратно след медиастинална, цервикална или краниална лъчетерапия. Патофизиологичния механизъм е в резултат на облъчване на малките мозъчни съдове следствие, на което е ендотелно увреждане и образуване на тромб, със съответната изява на неврологична симптоматика.


Остър перикардит може да настъпи при употреба на няколко химиотерапевтици, предимно антрациклини, но и циклофосфамид, цитарабин и блеомицин. В същото време 2–145 месеца след торакала лъчетерапия може да се развие клиничен остър перикардит, дори тампонада, като рискът възлиза на 2-5 %.

 

Референции: 

Доклад на ESC 2016 върху сърдечносъдовата токсичност на онкологичното лечение, разработен под надзора на комитета за практически препоръки към ESC