Проф. д-р Радка Кънева е професор към Катедрата по медицинска химия и биохимия в Медицинския факултет на Медицинския университет - София, ръководител на Центъра по молекулна медицина в МУ-София и координатор на българския хъб за биобанкиране, част от европейската инфраструктура за биобанкиране BBMRI-ERIC.

Представител е на България в специалната група към Европейската комисия по инициативата “1+Милион Генома” и ръководител на екипа от МУ-София, участващ в Европейския проект “Инфраструктура за Геномни Данни”, финансиран по програма "Дигитална Европа" и МОН през 2022 г.

Основните научни интереси на проф. Кънева са насочени към генетика и геномика на наследствените заболявания, епигенетика и фармакогенетика, онкогенетика, редки генетични заболявания, персонализирана медицина. Проф. Кънева е водещ изследовател и участник в много национални и международни проекти, носител на награда Питагор на МОН 2015 г. за утвърден учен в биомедицинската област.


 

С проф. Кънева разговаряме за геномна медицина, в чието бъдеще се крие подобряването на клиничната диагностика. 

 

- Проф. Кънева, медицинският университет - София е част от проекта Европейска инфраструктура за геномни данни (GDI). Какво представлява този проект?

 

Основната цел на проекта е изграждане на обединена инфраструктура за споделяне на геномни данни в Европа. Финансира се наполовина от Европейската комисия, в рамките на конкурса “Дигитална Европа”, и наполовина от страните, които са кандидатствали. Участници от българска страна са, освен Медицинския университет - София, и Министерството на образованието и науката, които всъщност са и официалните бенефициенти по проекта за България. Изследователският колектив е координиран от Европейската биоинформационна инфраструктура ЕЛИКСИР, свързана с обработката на данни. В нея са включени над 50 партньори от 20 европейски държави, сред които и България. Това са организации, които генерират, обработват и съхраняват геномни данни. Хората, ангажирани с проекта, се занимават както със самото генериране на данните, така и с тяхната организация и сигурност. Геномната информация няма да се събира на едно общо място. Тя ще остане там, където е генерирана. Идеята е да се намери начин да бъде споделяна за научни цели при разбира се максимално строга поверителност, при спазване на определени правила и след одобрение на научноизследователските цели. Достъп до геномните данни ще имат само медицински специалисти и изследователи.

 

Проектът Европейска инфраструктура за геномни данни е пряко свързан с декларацията за осигуряване на достъп до поне един милион генома в Европа до 2022 г., която страната ни подписа още през 2018 г. Изграждането на общата база данни е възможно едва сега. За тези четири години Европа подкрепи и проектът “Beyond 1 Million Genomes”, т. е. “Отвъд 1 милион генома”, целта на който беше да изработи схемата и правилата и да съобрази всички технически, етични, правни и социални изисквания за събирането на данните. Чак сега може да започне самото изграждане на инфраструктурата за съхранение и споделяне на геномни данни.

 

- Защо е необходима европейската инфраструктура за геномни данни? За какво ще се използва?

 

Европейската инфраструктура за геномни данни е много ценна за научната общност. Достъпът до такава информация може да бъде основата за множество научни открития и постижения, които впоследствие да бъдат имплементирани в клиничната медицинска практика и съответно да подобрят диагностиката на заболяванията. Това се отнася както до честите социално значими заболявания, като сърдечносъдовите, диабет, деменция, така и до редките генетични, онкологичните, и инфекциозните болести. Особено на фона на Covid пандемията стана ясно, че е много важно да се създадат условия за бърз обмен на информация, за достъп до данни и съответно за анализирането им на европейско ниво, за да може в крайна сметка да се стига до ново знание и да се утвърждават ефективни решения в здравеопазването на населението. Идеята е да се осъществява сътрудничество между учените в отделните държави, за да се постигат нови научни резултати. Вместо всеки да изследва своята популация, следователно своите здрави и болни, да е възможно да се правят по-мащабни проучвания, релевантни за цяла Европа.

 

Човешкият геном е много вариабилен. Затова смятаме, че профилът на мутациите, отнасящи се до едно и също заболяване, ще бъде различен в различните популации. Например едни ще бъдат мутациите при финландците, съвсем други при българите, това вече го наблюдаваме при генетични заболявания, които са добре проучени като фамилен рак на гърдата и яйчниците, муковисцидоза, мускулна дистрофия и др. Това е така, защото всяка една от популациите има собствена история през вековете, в резултат на която са се натрупали и различия. Европа е изключително многолика. Има много различни етноси, които могат да имат специфични генетични характеристики, свързани с едно или друго заболяване. Затова е добра идея да се направят представителни извадки, както на здрави хора, така и на болни, за да се направят изводи както за популацията като цяло, така и за вариациите в отделните етнически групи. Докато не сме изучили тези генетични характеристики, докато не ги познаваме в детайли, трудно бихме могли в бъдеще да използваме познанията на геномиката за диагностика, профилактика или лечение на съответните заболявания.

 

- Как познанията на генетиката могат да подобрят диагностиката на заболяванията? Споделете пример.

 

Познанията, добити от такива бази данни, са изключително важни в ежедневната диагностична практика на съвременните генетични и геномни лаборатории, особено когато става въпрос за рядка генетична болест. Когато дойде такъв пациент, обикновено се изследва неговият екзом, т. е. всички гени, които се намират в генома или пък целият геном, който представлява цялата ДНК, съдържаща информация както за гените, кодиращи белтъци, така и некодиращата информация, която е важна за регулацията на тези гени. Това се прави чрез секвениране от ново поколение. Когато секвенираме, ние търсим патогенни варианти, които да свържем със заболяването на пациента и може да се окаже, че намираме вариант, който е изключително рядък. Представете си, че го търсим в наличните публични бази данни, но не го откриваме никъде. Ако не разполагаме с локална българска или европейска база данни, ще ни бъде по-трудно да оценим дали намереният вариант действително е този, който причинява заболяването. Ако обаче имаме налична информация от въпросната Европейска инфраструктура за геномни данни, по чието изграждане работим, ще може да сравним съществува ли този вариант при други здрави хора или не. Ако се окаже, че не се среща при голям брой здрави хора и съответно компютърните предикции за него показват, че най-вероятно уврежда функцията на белтъка, който кодира определен ген, то тогава сигурно сме намерили много рядка причина за тази генетична болест. С помощта на тези генетични бази данни ще сме помогнали оценката на такива редки генетични варианти, а оттам и поставянето на генетична диагноза да се случи по-бързо, по-лесно и по-категорично. Ако знаем какъв е профилът на мутациите в определена популация, ще знаем и кои са най-честите и кои са по-редките. Тогава ще може в съответната държава да се разработят различни програми за скрининг и профилактика, което изключително много ще редуцира тежестта от тези генетични болести върху здравната система. Например в Полша на базата на генетични изследвания и познанието, че в тяхната популация има няколко чести мутации, свързани с фамилния рак на гърдата и яйчниците, от години се започва изследване на тези чести мутации и се откриват много от носителките с повишен риск да развият заболяването.. Не се харчат много средства за изследвания на целите гени или екзом, а напротив, с малко финансов ресурс се обхващат голям брой случаи, както болни така и здрави родственици, а това е изключително полезно за здравната система. Идентифицират се точно жените с повишен риск, диагностицират се по-рано, започват терапия още в първите стадии на заболяването и съответно имат по-добри шансове за лечението си.


При честите болести е по-сложно с изясняване на генетичната предразположеност. Там причината за възникването им не е една, а са много. Как да изследваме всичките? Как да разберем кои са причините за конкретния човек? Как да определим какъв е рискът за него? Да правим при всеки човек пълно геномно или пълно екзомно изследване е много скъпо за държавата. Никоя държава не може да си го позволи все още. Затова на базата на информация от популационната геномна база данни, ние ще можем да определим кои са специфичните варианти и да разработим евтини микрочипове, които с, да речем, десет пъти по-малко средства да ни помогнат, изследвайки пациента да определим колко е голям неговият риск от развитие на сърдечносъдово заболяване или диабет, например. С този вид изследвания ще можем да определим за всеки човек какъв е неговият индивидуален риск и дали попада в групата с най-висок риск, за да бъде подложен съответно на много по-ранна профилактика и да вземе мерки за промяна в начина си на живот, за да не се стига до заболяването. Това няма да е нужно да се прави в друга група от изследваните, чийто риск е по-нисък. Всичко това би се отразило на разходите за медицинско-здравните услуги и ще намали тежестта върху здравната система, като в същото време ще намалява броят на болните, диагностицирани късно, чието лечение вече е по-скъпо поради напредналостта на заболяването.

 

- Как могат медицинските университети в България да допринесат за генерирането на геномните данни, проф. Кънева?

 

По начало в проекта са включени организации, които имат капацитета да генерират тези геномни бази данни. За да бъде събрана представителна извадка за българската популация, нашата идея е в бъдеще да се включат всички медицински университети в България. С подкрепата на Министерството на образованието и науката в Медицинския университет - София има създадена научна инфраструктура, част от пътната карта на научните инфраструктури в България. Това всъщност е Националният университетски комплекс за биомедицински и приложни изследвания, обвързан и с участието в BBMRI-ERIC, европейската инфраструктура за биобанкиране. В него участват звена от двата най-големи университета у нас МУ- София и МУ - Пловдив. С партньорите от МУ - Пловдив ще се опитаме да направим пилотен проект за събиране и изследване на първите хиляда генома, с който да инициираме проекта “Геномът на България”. В бъдеще, ако искаме да се включим в проека “Геномът на Европа”, трябва да направим представителна извадка за цялото население на България и тя трябва да съответства на данните от последното преброяване. Това тепърва предстои. На практика МУ - София, МУ - Пловдив, МУ - Варна и МУ - Плевен в момента отговарят на критериите на МОН за изследователски университети. Дори кандидатстват за проект по Фонда за възстановяване и устойчивост, чиято цел е изграждане именно на мрежа от изследователски висши училища. С проекта “Геномът на България” може да демонстрираме реално функционирането на такава мрежа с една посока, една цел, с разбира се, различни сфери на изследователска дейност и научни приоритети в отделните университети.

 

- Какво представлява изследването на човешкия геном?

 

Изследването на човешкия геном става чрез метода на секвениране на ДНК. То се провежда след предварително информирано съгласие от страна на човека, който ще участва. Всеки здрав, пълнолетен български гражданин може да се включи доброволно. Той трябва да е запознат относно целите на проекта и да знае, че информацията ще бъде споделена на европейско ниво - анонимно, без никакви персонални данни, само кодирана информация. За “Геномът на Европа” ще трябва да допринесем, освен данните от секвенирането на геномите, много малко информация за участниците, като данни за пол, етнически произход и възраст. На национално ниво за проекта “Геномът на България” ще събираме и допълнителни данни, например за рожденно място, здравословно състояние, фамилна обремененост на всеки един участник за различни генетични заболявания, за да сме сигурни, че ще генерираме референтна контролна извадка, която в бъдеще може да се използва за сравнение, когато се правят и други генетични изследвания за различни болести. Вземайки кръв и изолирайки ДНК, следва секвениране от ново поколение, наречено масивно паралелно секвениране. То представлява разделянето на цялата ни ДНК на малки парченца. След което всяко едно от тях се прочита (секвенира) много пъти, после данните се събират и сравняват с референтен геном. Секвенирането от ново поколение е изключително надеждно и дава информация за всяко място в нашия геном. При сравнение с референтен геном можем да установим има ли мутации, свързани с определено заболяване. Разбира се, може да се открият и вариации, които не са свързани с болести, но са се натрупали в хода на еволюцията.

 

- Какво е приложението на геномната медицина в персонализираната терапия?

 

Геномната медицина всъщност е основата на персонализираната медицина. Целта на проекти като “Геномът на България” е да улесни използването на научна информация и внедряването ѝ в клиничната практика. Във все повече страни и здравни системи се правят геномни изследвания, следователно е необходимо да се сравнят с референтни бази данни, за да могат адекватно да бъдат интерпретирани.

 

За да говорим за персонализирана медицина, трябва първо да знаем, че нашето здраве зависи от редица фактори. Например определени вариации в генома са предпоставка за развитие на генетично заболяване. Освен генетичните фактори имаме и епигенетични фактори, които са свързани с промените, които настъпват вследствие на въздействие на външната среда. Генетичните основи на заболяванията са много важни за правилното им диагностициране.

 

В България, както и в много други държави, започва използването на познанието за генетичните заболявания и причината за възникването им. Един пример е използването на геномни изследвания в диагностиката на редки заболявания. В голям брой от случаите, клиницистите не могат да поставят точна диагноза, защото много често симптоматиката е сходна при няколко различни болести. Тогава геномното или екзомното изследване е много полезно. При откриване на мутация, за която вече се знае, че е свързана с дадено заболяване, на практика ние помагаме да се постави правилната диагноза. Така може да се вземат навременни мерки за лечение на заболяването или да се даде прогноза, в случай, че е нелечимо. Това е едно приложение на геномната медицина, което е в ход в България. В момента в Центъра по молекулна медицина, който е в основата на Националния университетски комплекс за биомедицински и приложни изследвания, функционира и Лаборатория по Геномна диагностика, която е регистрирана от седем години. В нея прилагаме именно този тип диагностика на редките заболявания.

 

С помощта на методите на геномната медицина изследваме и редица биомаркери, свързани с идентифицирането на пациенти, подходящи за таргетна терапия за определено заболяване. Например, ако двама души са диагностицирани с едни и също онкологично заболяване и са подложени на едно и също лечение е възможно при единия терапията да не дава резултат или да възникнат странични ефекти. Това се обяснява с наличието на потенциални мутации в гените кодиращи ензимите, свързани с обработката т.е метаболизирането на лекарствата. Затова предварителното изследване на вариациите в тези генни е много важно, за да определи правилно терапията и да се предовратят тези странични ефекти.

 

Друг вариант на приложение на генетичните изследвания за персонализирана медицина са таргетните терапии. Те са разработени и действат при наличие на определени мутации. Следователно не биха действали при такива пациенти, при които няма мутации. Пример за такова заболяване е овариалният карцином, за който се знае, че при наличие на мутации в BRCA гените, открити в тумора, пациентката е подходяща за една конкретна таргетна терапия, т. нар. PARP инхибитори. Ето така се прецизира лечението спрямо геномните характеристики на пациента. В момента се разработват и навлизат в практиката и редица генни терапии, отново свързани с определени мутации. Например при наследствена ретинална дистрофия, водеща до слепота, ако се установят мутации в определен ген, кодиращ белтък, важен за зрението, може да се прилага генна терапия. Тя е подходяща само за пациенти с установени мутации в конкретния ген и се постигат много добри резултати в клиничната практика.

 

- Каква ще бъде 2023-та година за българската наука, проф. Кънева?

 

Предстоящата 2023 година ще бъде много интересна и динамична по отношение на медицинската научноизследователска дейност в България. Мисля, че имаме една изключителна възможност за по-бързото развитие за изследванията в биомедицината благодарение на проектите по Фонда за възстановяване и устойчивост. По-голям брой клинични специалисти и изследователи ще могат да се включат в по-мащабни проекти, които могат действително да генерират повече смислени научни знания, свързани със съответното заболяване и характерни за нашата популация. С нетърпение очаквам идващата година и се надявам все повече млади хора да проявяват интерес към научноизследователска дейност и да се насочат към областта на медицината и биологията.