Инкретините са чревни хормони, които стимулират секрецията на инсулин от панкреаса и спомагат за регулацията на кръвната захар. Кръстникът на инкретините е белгийския физиолог Жан Ла Баре, който ги е описал през 1932 г., с което полага основите на едно от най-ефективните съвременни лечения на захарния диабет.


Първоначално учените откриват инкретиновия ефект. Това е феномен, при който оралният прием на захар предизвиква много по-силен отговор на инсулина, отколкото при венозно приложение на глюкоза. Това провокира търсенето на факторите, които са отговорни за това явление.


Инкретиновият ефект се дължи основно на хормоните глюкагоно-подобен пептид-1 (GLP-1) и стомашен инхибиращ пептид (GIP). Те се отделят от лигавицата на стомаха и червата при преминаването на храна и стимулират отделянето на инсулин от панкреаса.



Освен че стимулира секрецията на инсулин, GLP-1 подпомага регенерацията на бета-клетките на панкреаса (произвеждащи инсулин), с което подобрява ендокринната функция на органа. GLP-1 и GIP регулират секрецията и на други панкреасни хормони, които имат отношение към въглехидратния метаболизъм.


Доказани се, че GLP-1 действа и върху центъра на апетита в мозъка, като намалява желанието за храна и глада. Освен това забавя изпразването на стомаха, с което повишава усещането за ситост. GLP-1 преодолява инсулиновата резистентност и подобрява усвояването на глюкоза от мускулите, сърцето и мастната тъкан.


Намалява се и производството на глюкоза от черния дроб, с което се нормализира и кръвната захар на гладно. Установяват се и някои допълни ефекти, като протекция на бъбреците, белия дроб и сърцето. Инкретините се разграждат много бързо след отделянето им от ензима дипептидил пептидаза-4 (DDP-4).


Пациентите със захарен диабет тип 2 имат значително намален инкретинов ефект. Установява се, че при диабетици има нарушен отговор към действието на хормоните GLP-1 и GIP, поради резистентност към тях.


Всички тези открития за действието на инкретините ги прави много привлекателни като възможност за лечение на диабета. В обобщение, те стимулират секрецията на инсулин само в отговор на хранене, т.е. намаляват риска от спадане на кръвната захар на гладно (хипогликемии). Ефектите им върху апетита обуславят намаляването на тегло, а именно затлъстяването е една основите първопричини за развитието на диабет.


Първите медикаменти, които имат ефект върху инкретиновата система са DPP-4 инхибиторите. Те постискат ензима, който разгражда GLP-1 и GIP, с което се повишава тяхната концентрация в кръвта. Ефектът е достатъчен, за да стимулира панкреаса да отделя инсулин, но не и за да забави изпразването на стомаха и да намали апетита. Ето защо и приемът на DPP-4 инхибитори не води до значимо намаляване на тегло.


Впоследствие се появяват GLP-1 рецепторните агонисти. Това са модфицирани GLP-1 хормони, които не могат да се разградят от DPP-4, което позволява те да се задържат във високи концентрации и да се изяви пълният им инкретинов ефект. GLP-1 рецепторните аналози се прилагат инжекционно, като някои форми се поставят ежедневно по веднъж или двукратно (лираглутид, ликсизинатид, екзенатид), а други форми имат удължено освобождаване и се прилагат веднъж седмично (семаглутид, дулаглутид).


Ефикасността на GLP-1 е голяма и се доближава до тази на инсулина, като приложението им може да намали гликираният хемоглобин с до 2%. Но за разлика от инсулина, лечението с тях се свързва със значително намаляване на тегло. Ето защо в съвременните препоръки за лечение на захарен диабет, GLP-1 рецепторните агонисти са първа инжекционна терапия на избор.


Освен ефектът им върху кръвната захар, се доказа, че приложението на GLP-1 значимо намалява риска от настъпването на големи съдови инциденти и сърдечносъдовата смъртност като цяло. Затова те вече се използват с предимство при пациенти с вече налична съдова болест, както и при наличие на рискови фактори за такава.


До скоро беше немислимо такъв вид медикаменти да се приемат под формата на таблетка, тъй като много бързо се унищожават от стомашните сокове. Но съвременната медицина предлага специално разработена технология, която позволява GLP-1 да се приема през устата. Таблетката се приема веднъж дневно, поне 30 минути преди храна и други медикаменти, с което се подобрява усвояването ѝ.


В бъдеще очакваме да бъде одобрен и новият комбиниран GLP-1/GIP агонист, при проучването на който се доказа значителна редукция на тегло от порядъка на 20%, освен мощната му глюкозо-понижаваща ефективност.


Референции:

1. Feingold KR. Oral and Injectable (Non-Insulin) Pharmacological Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes. 2021 Aug 28. Endotext [Internet].

2. Rehfeld JF. The Origin and Understanding of the Incretin Concept. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Jul 16;9:387.