Доц. д-р Желязко Арабаджиев е председател на Българското научно дружество по имуноонкология. Началник е на Клиниката по медицинска онкология на Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда. Защитил е докторска дисертация и е автор на две монографии, посветени на имунотерапията на онкологичните заболявания. Член е на Мисията за рака към Европейската комисия. 
 
- Доц. д-р Арабаджиев, какво представлява имуноонкологията като област на медицинската наука?


Имунната система е естествената защитна система на организма, която помага за предпазването му от инфекции, рак и други заболявания. Когато в тялото проникне различен (чужд) организъм, например бактерия, имунната система го разпознава и го атакува, за да му попречи да причини вреда. Този процес се нарича имунен отговор. Тъй като раковите клетки са много различни от нормалните клетки в тялото, имунната система ги атакува, когато е в състояние да ги разпознае. Въпреки това, раковите клетки често намират начини да се „маскират“ като нормални клетки, така че имунната система невинаги ги разпознава като опасни. Освен това, подобно на вирусите, те могат да се променят (мутират) с течение на времето и така да избегнат имунния отговор. Нещо повече, естественият имунен отговор на организма към раковите клетки невинаги е достатъчно силен, за да бъдат те унищожени. Имуноонкологичните терапии имат за цел да активират нашата имунна система, давайки ѝ възможност да разпознава раковите клетки и да ги унищожава като осигуряват дълготрайна памет на самата имунна система, така че тя да може непрекъснато с течение на времето да се адаптира към рака и така да осигурява устойчив, дългосрочен отговор.


Така че, най-общо казано, имуноонкологията е област на медицинската наука, насочена към терапевтични подходи, използващи активирането на  собствената ни имунна система да се бори с рака.



Данните от клиничните изпитвания показват, че ефектите от  имуноонкологичните терапии могат да траят дълго време, „тренирайки“ имунната ни система да се бори срещу раковите клетки, дори и след фазата на ремисия. Тази характеристика на имуноонкологичните терапии ги превърна в нова надежда за болните от рак като им предложи дългосрочна и качествена преживяемост, дори в случаите на неблагоприятна прогноза.


Като цяло, имуноонкологията и имунотерапиите навлизат все по-успешно в лечението на злокачествените заболявания на кръвта ли т. нар. хематологични малигнени заболявания, както и в терапията на солидните злокачествени тумори. Този дял на медицината е особено актуален днес и се очаква неговата роля да нараства изключително бързо в следващите десетилетия. Това е и основната причина да основем и Българското научно дружество по имуноонкология, което имам честта да председателствам. То има за основна цел да повиши познанието ни в борбата с рака и да изгради връзките между отделните направления в областта на имуноонкологията. 


- Какъв е механизмът на действие на имунотерапиите, които се използват за лечение на рак? 


Имунотерапията при солидните тумори навлезе широко в лечението на онкологичните пациенти през последните 5 години и освен че промени прогнозата и удължи живота на тези пациенти, в някои случаи дори доведе до тяхното излекуване. 


Съвременните лекарствени продукти, които онколозите наричат имунотерапия, всъщност променят (модулират) имунния отговор на организма, като го насочват специфично към туморните клетки, така че се блокират контролни процеси, потискащи дейността на Т-клетките срещу туморните клетки. Т-клетките са тези клетки в човешкото тяло, които имат способността да елиминират раковите клетки по естествен път, т.е. имат силен цитотоксичен ефект. От друга страна, самите туморни клетки  притежават способност да избегнат разпознаването си от Т-клетките на организма. И тук именно е мястото на терапевтичните подходи в имуноонкологията, които дават възможност на Т-клетките да идентифицират раковите такива, да ги класифицират като опасни за организма и да се борят с тях.
Противотуморната имунотерапия е представена от продукти, които потискат определени рецептори по туморните и имунните клетки (напр. PD-1, PD-L1, CTLA-4), с което се постига и по-мощен противотуморен имунен отговор срещу раковите клетки. Тези лекарствени продукти се наричат инхибитори на контролни точки или т.нар. имунни чек-пойнт инхибитори.


Разбира се, имунотерапията днес е представена от пет различни фармакологични и биологични класа лекарствени продукти. Освен инхибиторите на имунните контролни точки, за които стана въпрос вече, в практиката се прилагат и моноклоналните антитела, адоптивните клетъчни технологии, онколитичните вируси и противотуморните ваксини. 


Моноклоналните антитела са изкуствени антитела, предназначени да бъдат насочени срещу единичен, специфичен известен антиген, често протеин на повърхността на раковите клетки.


Адоптивните клетъчни технологии са свързани с клетъчни терапии, състоящи се от адоптивни туморни инфилтриращи лимфоцити (TIL), които са направени индивидуално за всеки пациент, и бележат много добри резултати при лечението на рака на кръвта и рака на кожата.
Онколитичните вируси са най-често познати вируси, като например човешкият херпес симплекс вирус 1, който чрез генетична модификация, се модерира да заразява само туморните клетки, без да засяга останалите здрави клетки в тялото на пациента, като това от своя страна води до загиване на туморните клетки, а освободените вируси отново попадат в кръвообращението на организма и така заразяват други туморни клетки. 


Противотуморните ваксини са също ново и авангардно направление в имуноонкологията. Това са ваксинални продукти, базирани на извлечена от туморните клетки генетична информация (ДНК и РНК) или протеини, произвеждани от туморите. Ваксинацията с тези продукти, води до специфичен имунитет точно срещу туморните клетки, от които са произведени и тази специфичност осигурява пълно и продължително унищожаване на клетките на рака.


Разбира се, към момента най-широко застъпени в онкологичната практика са инхибиторите на имунните контролни точки. Механизмът на действие на тези лекарства се базира на откритието на учените James P. Allison и Tasuku Honjo, които получиха през 2018 г. Нобелова награда за медицина. Както вече обясних, приниципът на терапията е, че туморната клетка блокира специфичен протеин на повърхността на Т-клетката /т.нар. контролни точки/, който в противен случай се свързва с туморните клетки и не ги разпознава като опасни за организма. За съжаление, след блокиране на контролните точки, имунната система може да започне да не разпознава и някои от здравите клетки в тялото и да започне и тях да елиминира, което може да доведе до някои нежелани странични автоимунни ефекти за пациента.  

 

- При кои онкологични заболявания вече се прилагат имунотерапии? 


Не всички солидни тумори са имуногенни и се повлияват от имунната система. Затова имунотерапията не се прилага при всички видове рак, но сред тези, при които имаме добри резултати са кожният рак (малигнен меланом), солидните злокачествени тумори на белите дробове, на пикочния мехур, на гърдата, на черния дроб, на дебелото черво, туморите на глава и шия. Имунотерапията е ефективно лечение и в областта на злокачествените заболявания на кръвта (хематологичните заболявания) - при лимфоми и левкемия. За щастие, съществуват все повече данни от клинични изпитвания, които предполагат ефективност на имунотерапиите и при тумори на панкреаса, на простатата, както и при яйчникови и ендометриални карциноми. 
Разбира се, ефикасността на имунотерапията е в пряка зависимост от вида на туморните клетки и различните локализации. 

 

- Какви са предимствата на имунотерапията пред класическата химиотерапия? 


Предимствата на имунотерапията са свързани тясно със специфичния ѝ механизъм на действие. Ако при химиотерапията се унищожават туморните клетки по време на дележния им цикъл, но същевременно така се увреждат и здрави клетки на организма на пациента, то при имунотерапията противотуморният ефект е насочен само към раковите клетки. Оттам идват и различните странични ефекти от химио- и  имунолечението. Косопадът, гаденето и повръщането, умората и болките в долните крайници, съпровождащи химиолечението, изобщо не са характерни за имунотерапията. От друга страна, имунотерапията идва с други странични ефекти. Както споменах, тя се свързва с някои нежелани странични автоимунни ефекти и може да доведе до поява на хипо- или хипертиреоидизъм, пулмонити, колити, хепатити и др. По все още неуточнен напълно механизъм, имунотерапията се насочва и към здравите клетки най-вече на щитовидната жлеза, на белите дробове, на дебелото черво или на черния дроб. Лечението на тези неблагоприятни, имуносвързани ефекти е с кортикостероиди и други имуносупресори, като нерядко тези настъпили вторични автоимунни процеси са напълно обратими. В този смисъл, важно е да се знае, че за противотуморно имунолечение не са подходящи пациенти с хронични автоимунни заболявания като болест на Крон, идиопатични белодробни фибрози или ревматоидни заболявания. 
Сред предимствата на имунотерапията, която на този етап се прилага само като венозни вливания, е че се понася леко от пациентите и тъй като не дава обичайните странични ефекти, както при химиотерапия, не влошава, а подобрява качеството на живот на пациентите. 

 

- Какви специализирани изследвания трябва да се направят, за да се приложи имунотерапия в лечението на конкретен пациент? 


В персонализираната онкология изключително важно е да се намери надежден показател (биомаркер), който да предскаже дали дадено лекарство ще е ефективно при съответния пациент и съответния тумор. При имунотерапията на този етап такъв биомаркер е експресията на т.нар. лиганд PDL1, изследван от материала, взет от биопсията или от оперативно отстранения тумор. Счита се, че колкото по-високо е процентното съдържание на PDL1 върху туморните клетки, толкова по-успешно би било лечението с инхибиторите на контролните точки. 
Трябва да споменем също, че има злокачествени тумори, при които лечението с имунотерапия не се определя от изследване на PDL1 – например при меланома на кожата, както и при тумори на глава и шия, на пикочния мехур и др.  При последните се изследва един по-комплексен показател. 
По последни данни от клиничните изпитвания с нови имунотерапии стана ясно, че в близко бъдеще ще се изследват и нови възможности за въздействие върху туморните клетки, които впоследствие също ще се използват като своеобразни биомаркери за ефикасността от подобни  терапии при конкретния пациент. 
 
- Достъпна ли е имунотерапията за българските онкологични пациенти? 


С успокоение, можем да кажем, че в България към този момент одобрените в Европа инхибитори на контролни точки са налични при повечето туморни локализации. Все пак, анализът на темповете на одобрение на нови противотуморни лекарствени продукти показва значително по-дълго време на одобрение и достъпност на тези лекарства до българския пациент, като това се отнася и не само за новите имунотерапии, но и за нови индикации за лечение на вече одобрени такива. 
Регистрацията на нови онкотерапии през последните 5 години е много динамична. Затова трябва да има ясна визия от страна на регулатора и държавата, която да предвиди адекватна нормативна уредба, така че процесът да се случва достатъчно бързо. Необходимо е да има и достатъчна финансова обезпеченост в бюджета на НЗОК, което да гарантира 100% реимбурсиране на всички нови терапии за пациентите с рак в България.