Въведение

"Цитокиновата буря" представлява системна възпалителна реакция на организма, която се предизвиква от освобождаването на голямо количество проинфламаторни цитокини, нарушение в контролните механизми или комбинация от двете. В резултат от неконтролируемата възпалителна реакция често се стига до полиорганна недостатъчност и летален изход.

 


До момента състоянието най-често е описвано в контекста на заболявания на имунната система, при прилагане на имунотерапия, както и при някои вирусни и ревматологични заболявания, при лечение с CAR-T клетки.

 

В последно време с разпространението на COVID-19, нарастването на смъртните случаи и усиленото търсене на лечение, започна по-често да се споменава „цитокиновата буря“, във връзка с по-тежкото протичане на заболяването и по-високата смъртност при пациентите. Нещо повече, потенциалнито терапевтично повлияване именно на неконтролируемия възпалителен отговор дава надежди за разработване на нови методи за лечение, а с това и за справяне с епидемията. Пътят, който трябва да се извърви, докато това се случи обаче не е кратък.

 

Цитокини

Цитокините са разнородна група от малки протеини, които се освобождават от клетките като сигнални молекули с цел междуклетъчна комуникация. Те притежават автокринна, паракринна и ендокринна активност. Свързвайки се със специфични рецептори, те могат да предизвикват различен клетъчен отговор в зависимост от самата цитокинова молекула и таргетната клетка. Част от многобройните им функции включват контрол на клетъчната пролиферация, диференциация, както и регулация на имунния и възпалителния отговор. Към групата на цитокините принадлежат:

 

  • Интерфероните, които регулират първичния имунитет, активират антивирусната защита, имат антипролиферативен ефект;
  • Интерлевкините, които контролират растежа и пролиферацията на левкоцитите, имат проинфламаторно действие;
  • Хемокините, които контролират хемотаксиса и имат проинфламаторен ефект;
  • Колония стимулиращи фактори – стимулират пролиферацията  и диференциацията на хемопоетичната стволова клетка
  • Тумор некротизиращ фактор – проинфламаторен ефект, активират цитотоксичните Т-лимфоцити.

 

Действието на цитокините и взаимодействието между отделните цитокинови молекули е изключително сложно и до момента недобре проучено.

 

Освен това повечето от изследванията са базирани на измервания на нивата на няколко цитокинови молекули в периферната кръв. Те обаче невинаги са адекватно отражение на цялостния имунен отговор, както и на локалните имунни процеси, които се развиват на нивото на засегнатите тъкани.

 

Ясно е обаче, че по-тежката клинична картина, водеща до развитие на остър респираторен дистрес синдром (ARDS) и мултиорганна недостатъчност, е съпроводена със сигнификантно увеличени стойности на проинфламаторните протеини.  

 

Патофизиология

Възпалителният отговор при цитокиновата буря започва обикновено изолирано, от засегнатия орган, след което се разпространява в целия организъм посредством системната циркулация. Налице са петте характеристики на възпалителния отговор rubor (зачервяване), tumor (подуване, оток), dolor (болка), calor (затопляне), function laesa (загуба на функция), които следва да осигурят зашитата на организма срещу навлезлия патоген.


При коронавирусната пневмония и по-точно при тежко протичащите SARS (Severe acute respiratory syndrome) и MERS (Middle East respiratory syndrome) се наблюдава усилена вирусна репликация, съпроводена с инфилтрация на инфламаторни клетки и отделяне на множество фактори на възпалението, вкл. цитокини.

 

Като резултат може да се развие тежка остра белодробна увреда (ALI), прогресираща до респираторен дистрес синдром (ARDS), много често с летален изход.

 

Няколко ретроспективни анализа изследват връзката мажду нива на Интерлевкин 6 (Il-6) в плазмата и смъртността, като откриват по-висока смъртност сред пациенти, при които Il-6 е бил сигнификатно увеличен.


Изследвания при пациенти с тежък сепсис в резултат от белодробни или извънбелодробни инфекции показват, че цитокиновият профил в плазмата се променя с времето. Така още в първите минути до няколко часа след началото, се отчита повишено ниво на TNF, IL-1β и IL-8, последвани от сигнификантно увеличаване на IL-6. Антиинфламаторният цитокин IL-10 се появява малко по-късно, което е отражение на опитите на организма да регулира имунния отговор.

 

В рутинната практика се използва предимно концентрацията на Il-6 в периферната кръв, като маркер за интензитета на системния възпалителен отговор, тъй като продукцията на Il-6 се стимулира от увеличеното локално ниво на ранните цитокини TNF и IL-1β. От своя страна Il-6 стимулира хепатоцитите, които освобождават острофазови белтъци, предимно серумен амилоид А (SAA) и C-реактивен протеин.

 

Именно на Il-6 се приписва основното значение в развитие на патологичния процес при цитокиновата буря. Той стимулира Т и В-клетъчната диференциация, повлиява липидния метаболизъм, инсулиновата резистентност, митохондриалната активност, нервната и ендокринната система. Освен това активира диференциацията на остеокластите и ангиогенезата. 

 

Рисковите фактори, свързани с развитието на остър респираторен дистрес синдром (ARDS) и прогресията до мултиорганна недостатъчност и смърт включват: по-голяма възраст, неутрофилия, коагулационни нарушения, органна/мултиорганна дисфункция. 


Увеличен е броят на неутрофилите не само в кръвта, но и локално в засегнатия бял дроб. Установено е, че при пациентите с MERS тежестта на белодробното засягане колерира със степента на инфилтрация на неутрофили и макрофаги в белите дробове, както и с неутрофилията. 


Именно увеличения брой на неутрофилите в кръвта се счита за един от сериозните рискови фактори за развитие на ARDS, а впоследствие и за синдрома на цитокиново освобождаване. Причината е, че неутрофилите са основният източник на цитокини.

 
По-голямата възраст е асоциирана с намалена имунокомпетентност и нарушен имунен отговор, което отчасти обяснява по-голямата честота и по-тежкото протичане на инфекцията, вкл. с развитие на ARDS и цитокинова буря. 
 

Причините за развитие на цитокиновата буря не са напълно проучени. Според някои това се дължи на генетична предизпозиция, която определя вариабилността на първичния имунен отговор. Описани са генетични варианти, засягащи Toll-like рецепторите (TLR), които се считат, че имат основно значение за отключване на инфламаторния процес на локално ниво в белия дроб при контакт патогенния причинител с тях. 

 

Клинична картина и ход

Цитокиновата буря се характеризира с персистиращ фебрилитет, силно повишени стойности на цитокините, органна и тъканна увреда. Поради нарушения имунен отговор пациентите обикновено имат намалено ниво на CD4, CD8, NK клетките; съотношението CD4 / CD8 е значително увеличено, както и нивото на IL-6, налице е полиорганна недостатъчност и коагулационни нарушения.

 

Счита се, че именно Т-клетките и по-специално CD4 и CD8 имат важна роля в протекцията на организма. Някои проучвания показват, че COVID-19 инфектира директно имунните клетки, включително Т-лимфоцити, моноцити и макрофаги. Установено е, че броят на CD3, CD4, CD8 клетките е намален при манифестацията на заболяването и нивата им остават ниски дори по време на реконвалесцентния период. Проучанията показват и, че Т-клетъчният отговор би могъл да инхибира патологичната имунна каскада. Въпреки това са необходими още проучвания, за да се разбере напълно каква е ролята на неутрофилите и лимфоцитите в протичането на цитокиновата буря.

 

Счита се, че с провеждането на правилните реанимационни мероприятия, вкл. правилното водене на апаратната вентилация, провеждането на поддържаща терапия, а в някои случаи и антиинфламаторно лечение, би могло да се подобри ходът на заболяването и да се избегне леталният изход.


Затова всички  пациенти с тежко протичаща COVID-инфекция трябва да бъдат проследявани за развитие на хиперинфламаторен отговор. Така могат рано да се разпознаят тези, при които имуносупресивното лечение би имало потенциално полза.

 

Подходяща за целта е разработената Hscore скала за оценка на риска от развитие на вторична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (един от подвидовете цитокин релийзинг синдром), която може да се използва при пациентите с COVID-19 инфекция. При сбор на повече от 169 точки има 93% чувствителност и 86% специфичност за развитие на вторична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. 

 

Повишена температура Точки
<38,4оС 0
38,4-39,4оС 33
>39,4оС 49
   
Органомегалия  
Липсва 0
Хепато- или спленомегалия 23
Хепато- и спленомегалия 38
   
Цитопения*  
1 ред 0
2 реда 24
3 реда 34
   
Триглицериди (mmol/l)  
<1,5 0
1,5-4,0 44
>4,0 64
   
Фибриноген (g/l)  
>2,5 0
<2,5 30
   
Феритин (ng/ml)  
<2000 0
2000-6000 35
>6000 50
   
ASAT (IU/l)  
<30 0
>30 19
   

Хемофагоцитоза в костно-мозъчен аспират

(не е задължителна)

 
не 0
да 35
   
Подлежаща имуносупресия  
не 0
да 18

 

* При хемоглобинова концентрация под 9,2 g/dl, левкопения под 5000 левкоцита на mm3, тромбоцитопения под 110000 тромбоцита на mm3 


Терапия

Цитокиновата буря се среща сравнително често при пациенти с тежко протичаща COVID-19 инфекция, затова се счита, че имуносупресивното лечение би имало потенциална полза. Обсъждат се различни възможности за терапия в последната трета фаза на заболяванието за потискане на възпалителния отговор, в това число приложение на кортикостероиди, цитокинови инхибитори (тоцилизумаб, анакинра), интравенозен имуноглобулин.

 

От една страна, лошата прогноза в напредналия стадии на заболяването дава основание на учените да търсят потенциално ефективно лечение. От друга страна, все още няма достатъчно доказателства и проучвания за потенциалните ползи и рискове от едно такова лечение.

 

Към момента на публикуване на статията в световен мащаб не съществува консенсус за прилагане на имуносупресивна терапия при пациенти с тежък възпалителен отговор в последната трета фаза от COVID-19 инфекцията. 

 

Основните притеснения са, че такова лечение би могло да забави елиминирането на вируса и да създаде предпоставка за развитие на вторични инфекции и суперинфекции. 


На второ място предлаганите цитокинови инфибитори повлияват функцията само на въпросния цитокин, срещу когото са насочени. В сложната патофизиологична каскада на цитокиновата буря все още не е напълно ясно дали това би могло да повлияе хода на заболяването, тъй като вероятно в каскадата са намесени и други фактори на възпалението.


На последно място следва да се подбере подходящият прозорец за провеждане на терапията, т.е. процесът да се анализира и разпознае своевременно. 

 

Кортикостероиди

 

Терапията с тях е широко дискутирана. Според стандартите на Световната здравана организация употребата им не се препоръчва рутинно, поради страничните ефекти които надвишават потенцилните ползи. 

 

В няколко ретроспективни проучвания обаче е установено че, употребата им в ниска доза намалява смъртността и продължителността на болничния престой без развитие на усложнения и вторични инфекции. Според Китайското торакално дружество кортикостероиди могат да се прилагат в ниска дозировка (<1 mg/kg) и то за кратко време - под 7 дни.

 

Тоцилизумаб

 

Тоцилизумаб е моноклонално антитяло срещу интерлевкин-6 рецептора. Той се употребява в биологичното лечение на ревматоидния артрит. Надеждите са, че терапията с него може да се използва за потискане на имунния отговор и за инактивиране на цитокиновата каскада. Към момента все още текат клинични проучвания в Италия и САЩ. Препаратът не е допуснат все още до рутинна употреба. 

 

Пасивна имунизация

 

Друга потенциална терапия е прилагането на прясно замразена плазма или имуноглобулини от оздравели пациенти. В едно пилотно проучване, при което на 5 пациенти е приложена тази терапия, е отчетено клинично подобрение. Така или иначе това лечение все още е в много начален етап на клинично изпитване. 

 

 

Литература:

1.    Canna SW, Behrens EM. Making sense of the cytokine storm: a conceptual framework for understanding, diagnosing, and treating hemophagocytic syndromes. Pediatr Clin North Am. 2012;59(2):329–344. doi:10.1016/j.pcl.2012.03.002
2.    Shimabukuro-Vornhagen Alexander, Gödel Philipp, Subklewe Marion. Cytokine release syndrome. Journal for immunotherapy of cancer. 2018;6(1):56. -56. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
3.    Norelli M., Camisa B., Barbiera G. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nature medicine. 2018;24(6):739–748. [Google Scholar]
4.    Teijaro J.R. Cytokine storms in infectious diseases. Seminars in immunopathology. 2017;39(5):501–503. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5.    Chousterman Benjamin G., Swirski Filip K., Weber Georg F. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Seminars in immunopathology. 2017;39(5):517–528. [PubMed] [Google Scholar]
6.    Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012;76(1):16–32. doi:10.1128/MMBR.05015-11
7.    Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 [Google Scholar]
8.    Ruan Q., Yang K., Wang W., Jiang L., Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020 Mar 3. [Google Scholar]
9.    Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507–513. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
10.    Wu C., Chen X., Cai Y., Xia J., Zhou X., Xu S. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med. 2020 [Google Scholar]
11.    Wan S., Yi Q., Fan S., Lv J., Zhang X., Guo L. Characteristics of lymphocyte subsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus pneumonia (NCP) medRxiv. 2020 [Google Scholar]
12.    Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: A Clinical-Therapeutic Staging Proposal [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. J Heart Lung Transplant. 2020;. doi:10.1016/j.healun.2020.03.012