Какво представлява болест на Дент тип 2?

Болест на Дент тип 2 се изявява със симптоми, свързани с болестта на Дент тип 1. Въпреки това, някои засегнати лица развиват допълнителни симптоми, които включват леки нарушения в интелекта, хипотония и помътняване на лещите на очите (катаракта). Катарактата при болестта на Дент тип 2 се класифицира като субклинична, тъй като не уврежда зрението.


Докато при някои хора с болест на Дент се наблюдава дефицит на витамин А, което може да доведе до нарушено нощно виждане и сухота в очите (ксерофталмия). Това може да бъде коригирано чрез прием на добавки с витамин А.



Болест на Дент тип 2 се причинява от мутации в същия ген, от който възниква и синдрома на Лоу (Lowe), рядко мултисистемно разстройство. Синдромът на Лоу се характеризира с бъбречни аномалии, които се появяват и при болестта на Дент, но също така и с допълнителни симптоми, засягащи очите, мозъка и други органи. Някои специалисти смятат, че болестта на Дент тип 2 представлява лекия вариант на болестния спектър, който включва и синдрома на Лоу, представляващ тежко протичаща форма на заболяването.


Жени, които са унаследили една от мутациите, причиняващи болестта на Дент, могат да развият леки прояви на разстройството като протеинурия (наличие на белтък в урината) или хиперкалциурия (повишени нива на калций в урината).


Какви са причините за възникването на болест на Дент?

Болестта на Дент тип 1 се причинява от мутация в гена CLCN5, а болестта на Дент тип 2 се причинява от мутации в гена OCRL1. Гените предоставят информация за продукцията на протеини, които играят изключително важна роля в много функции на тялото. Когато възникне мутация на ген, произведеният протеин може да е дефектен, неефективен или въобще да липсва такъв протеин. В зависимост от функциите на конкретния протеин, това може да повлияе на много системи на тялото.


В повечето случаи децата от мъжки пол унаследяват разстройството от техните майки, носители на заболяването, които нямат симптоми или имат изключително леки симптоми на разстройството. Когато една жена е носител на мутацията CLCN5 или OCRL1, при нея има 50% шанс да предаде тази мутация в нейното поколение.


Мъжете, които са унаследили мутирал ген, имат признаци на разстройството; жените, които са унаследили мутирал ген, стават носители на разстройството. В изключително редки случаи мутацията, която причинява разстройството, е произволно новопоявила се (de novo).

 

Засегнатите мъже не могат да предадат разстройството на техните синове (защото те унаследяват Y хромозомата от техните бащи), но ще предадат мутацията на всичките си дъщери (които стават носители на разстройството).


Инактивирането на X хромозома е нормален процес при жените. Жените имат две X хромозоми, докато мъжете имат една X хромозома и една Y хромозома. При жените някои проявления на болести, свързани с Х хромозомата, могат да бъдат „маскирани“ от нормалния ген на другата Х хромозома (случайно инактивиране на Х хромозома).


Във всяка клетка на организма при жените е активна една Х хромозома, а другата е изключена или „заглушена“. Това се случва на случаен принцип и обикновено шансът при всяка от двете Х хромозоми в ядрото на клетката е 50/50. Въпреки това, в някои случаи може да има и благоприятна Х-инактивация, при която засегнатата Х хромозома се заглушава в повечето от клетките. В такива случаи е възможно да не бъдат развити никакви симптоми или да бъдат проявени само леки симптоми на разстройството.

 

В други случаи жените могат да имат неблагоприятна Х-инактивация, при която незасегнатата от мутацията Х хромозома се заглушава в повечето клетки. В такива случаи засегнатите жени могат да развият различни симптоми, свързани с болестта на Дент, но това се е наблюдавало само в изключително редки случаи.


Изследванията са установили, че генът CLCN5 е разположен върху късото рамо (p) на X хромозома (Xp11.23-11p22). Генът OCRL1 е разположен върху дългото рамо (q) на X хромозома (Xq25-q26). Хромозомите, които се намират в ядрата на човешките клетки, носят генетичната информация за организма на всеки човек. Клетките на човешкото тяло обикновено имат 46 хромозоми. Двойките човешки хромозоми са номерирани от 1 до 22, а половите хромозоми са обозначени с X и Y. Мъжете имат една X и една Y хромозома, а жените имат две X хромозоми. Всяка хромозома има късо рамо, обозначено с „p“, и дълго рамо, обозначено с „q“. Хромозомите са допълнително разделени на много участъци, които са номерирани.


Гените CLCN5 и OCRL1 кодират информацията за производството на специфични ензими, които са необходими за правилната функция на бъбреците. Мутациите в тези гени водят до намалена активност на тези ензими. Счита се, че гена CLCN5 кодира информация за синтезата на ензими, които имат силна изява в бъбреците, в проксималните тубули (тубулната система на нефрона), като основно място на реабсорбция (обратно всмукване) на протеини в нефроните.

 

Нефронът са основна структурна и функционална единица на бъбреците. Смята се, че дисфункцията на проксималните тубули играе важна роля в развитието на болестта на Дент.


Точните функции на ензима, който се кодира от гена OCRL1, не са напълно изяснени, но е известно, че той също участва в реабсорбцията на протеини в проксималните тубули. Необходими са повече изследвания, за да се определят специфичните функции на тези ензими и как техният дефицит допринася за развитието на болест на Дент.


Някои лица с болест на Дент нямат мутации нито в гена CLCN5, нито в OCRL1, което предполага, че най-вероятно съществуват допълнителни подтипове на заболяването, причинени от мутации във все още неидентифицирани гени.


Библиография:
Grand T, L’Hoste S, Mordasini D, et al. Heterogeneity in the processing of CLCN5 mutants related to Dent disease
Clayerie-Maratin F, Ramos-Trujillo E, Garcia-Nieto V. Dent’s disease: clinical features and molecular basis
Becker-Cohen R, Rinat C, Ben-Shalom E, et al. Vitamin A deficiency associated with urinary retinol binding protein wasting in Dent’s disease
Bokenkamp A, Bockenhauer D, Cheong HI, et al. Dent 2 disease: a mild variant of Lowe syndrome