Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават стандартна терапия плюс или мидостаурин или плацебо. Мидостаурин е прилаган като част от индукционната, консолидиращата и поддържащата терапия. Трансплантацията на костен мозък е била допустима по преценка на лекуващия лекар. Медианата на общата преживяемост (ОП) в групата на мидостаурин е 74,7 месеца спрямо 25,6 месеца за плацебо групата. Съотношението на риска от летален изход е 0,78 (95% ДИ: 0,63-0,96, P=0.009). Медианата на преживяемостта без събития в групата на мидостаурин е 8,2 месеца спрямо 3,0 месеца в гурпата на плацебо (p=0.002). Ползата от мидостаурин не зависи от вида на FLT3 мутацията и от експресията. В центровете от САЩ употребата на алогенна трансплантация е била много по-ниска. Мидостаурин показва тенденция за удължена преживяемост при пациентите, които са били подложени на алогенна трансплантация, но не се открива статистически значима разлика между мидостаурин и плацебо, ако трансплантацията е била извършена по време на първата пълна ремисия. Трябва да се отбележи, че мидостаурин не води до неочаквани токсични реакции и не засилва миелосупресията, причинена от конвенционалната терапия.

 

Това проучване е забележително по няколко причини. То е безпрецедентно по мащаба на молекулярния анализ, тъй като са били скринирани повече от 3200 пациенти за наличие на FLT3 мутации за много кратко време. Това представлява първата таргетна терпия, покзваща подобрение на преживяемостта при голяма група пациенти с ОМЛ. В резултат на проучването се демонстрира и как един прогностичен маркер е насочил разработването на нов вид терапия и се превръща в предиктивен за резултата от нея. Очевидни са обаче няколко недостатъка и проблеми с неразрешен отговор като например: Как алогенната трансплантация по време на първата ремисия повлиява клиничните резултати? Би ли подобрило клиничните резултати приложенитето на мидостаурин и след трансплантацията? Как повлияват отговора към мидостаурин други молекулярно-генетични маркери като мутации на гените NPM1, DNMT3A, IDH1/2, TP53, KRAS.


 

Какъв е прфилът на ефикасност и безопасност на мидостаурин при пациенти в напреднала възраст? Може ли той да се комбинира с епигенетична терапия като азацитидин или децитабин?

 

Така мидостаурин беше одобрен за клинично приложение от FDA април 2017 г. и от EMA през септември 2017 г. за приложение в комбинация с конвенционална химиотерапия на възрастни пациенти с остра миелоидна левкемия и мутации на FLT3.

 

NEWS_MORE_BOX

Еназидениб

IDH1/2 мутациите засягат точно определени кодони от двата гена и се откриват при около 10% от възрастните пациенти с остра миелоидна левкемия, но както беше отбелязано по-горе може да представляват самостоятелно геномно дефинирана подгрупа. Причината за това е уникалният левкемогенен механизъм на тези мутации. Те водят до експресия на мутанти изоцитратдехидрогенази 1 и 2 с неоморфна каталитична активност, водещи до преференциално образуване на онкометаболита 2-хидроксиглутарат, а не на нормалния метаболит 2-кетоглутарат. Това води до конкурентно инхибиране на редица ензими, наречени диоксигенази, от които голяма част участват в епигентичната регулация на клетката. Поради тази причина IDH1/2 мутациите имат както директрен препрограмиращ ефект, така и паракринен върху левкемични клетки, които не притежват тези мутации. Чрез методите на компютърното моделиране бяха разработени специфични инхибитори на мутантен IDH2 (AG-221; еназидениб) и мутантен IDH1 (AG-120; ивозидениб) ензим.

 

До този момент са публикувани междинните резултати от фаза 1/2 проучване с IDH2 инхибитора еназидениб рефрактерна/рецидивирала острата миелоидна левкемия с такива мутации9, 10. Те показват, че в перорална доза от 100 мг дневно еназидениб води до честота на общ отговор от 38,5% като при 26,6% от пациентите се постига пълна ремисия или пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване. Медианата на продължителността на отговора е 5,6 месеца и обща преживяемост от 9,3 месеца спрямо 3 месеца при стандартна терапия. Подгруповият анализ показва, че отговорът към еназидениб може да зависи от вида на мутацията. Отговорът също така не зависи от превалирането на клона с мутация и потвърждава паракринното действие на онкометабоилита 2-хидроксиглутарат. Специфично усложнение на еназидениб е т.нар. диференциационен синдром, който се развива поради индуцираната диференциация на миелоидните бласти при около 14% от пациентите и не се повлиява от незабавното спиране на приема на лекарството. Опасността от този синдром е включена като предупреждение към кратката характеристика на продукта при полученото бързо одобрение от FDA през август 2017 г. като лекарство-сирак за рецидивирала/рефрактерна остра миелоидна левкемияс мутация на IDH2.

 

Гемтузумаб озогамицин

Гемтузимаб озогамицин (ГО) е едно „възкресено“ през 2017 г. лекарство. То представлява хуманизирано моноклонално антитяло-конюгат с токсина калихеамицин, насочено срещу човешкия CD33 антиген. Експресията на CD33 върху левкемичните миелобласти е вариабилна като около 2/3 от пациентите показват експресия в поне 75% от левкемичните клетки, а всички пациенти имат откриваема експресия в поне част от бластите. През 2000 г. лекарството получи ускорено одобрение от FDA за лечение на остра миелоидна левкемия с експресия на CD33 при пациенти над 60 години и предупреждение за повишена честота на венооклузивна болест (ВОБ). През 2010 г. обаче лекарството беше изтеглено от пазара поради липсата на подобрени клинични резултати от фаза 3 проучването S0106 на SWOG групата и по-високата индукционна смъртност в групата лекувана с гемтузимаб озогамицин в доза 6 mg/m2. След 2010 година обаче станаха известни резултатити от няколко големи академични проучвания в Европа (GOELAMS, AML2006IR,39 MRC AML15,40 ALFA-070141 и NCRI AML1642). Особено впечатляващи са резултатите от проучването ALFA-0701 с рандомизирани 278 пациенти с остра миелоидна левкемияна възраст 50-70 пациенти11. Проучването е с 2 рамена – индукция само с даунорубицин (60 mg/m2) или в комбинация с фракциониран гемтузимаб озогамицин (3 mg/m2 на ден 1, 4 и 7), както и еднократна доза гемтузимаб озогамицин (3 mg/m2) на ден 1 от двата цикъла консолидация. При сходна честота на пълна ремисия пациентите. Лекувани с гемтузимаб озогамицин , са със значимо по-добра медиана на преживяемостта без събития (19,6 спрямо11,9 месеца; p=0,00018) и обща преживяемост (34 спрямо 19,2 месеца; p=0,046). При това обаче ефектът е ограничен до цитогенетичните подгрупи с благоприятен и междинен риск. Тези заключения се потвърждават и от голям мета-анализ на 3 325 пациенти на нелекувана преди това острата миелоидна левкемия, а именно, че гемтузимаб озогамицин в комбинация със стандартна индукционна химиотерапия подобряват преживяемостта при пациенти с благоприятен и междинен цигогенетичен риск12. Честотата на вено-оклузивната болест е зависима от дозата на гемтузимаб озогамицин, като е значимо по-ниска при 3 mg/m2 спрямо 6 mg/m2.

 

Други надежди

През 2017 г. FDA одобри за лечение на свързана с терапия острата миелоидна левкемия или острата миелоидна левкемия с диспластични промени и продуктът CPX-351, който представлява микрозомално енкапсулирана смес от цитарабин и даунорубицин в оптимизирано съотношение 5:1. Обнадеждаващи са и първоначалните резултати с bcl-2 инхибитора венетоклакс при пациенти с остра миелоидна левкемия  в напреднала възраст.

 

През последните две години бяха направени на пръв поглед малки, но всъщност значими постижения в разработването и уртвърждаването на подходи за персонализирано поведение при такова тежко заболяване като острата миелодина левкемия. Разбира се ще са необходими няколко години до осезаема промяна в прогнозата на тези пациенти в резултат на тези постижения. Необходими са и политически и финансови решения, които да направят усилията на няколко поколения изследователи и клиницисти бързо достъпни до възможно най-голям брой нуждаещи се по целия свят.

 

 

За автора

 

Д-р Велизар Шиваров е началник на Лаборатория по клинична имунология и специализант по хематология към УМБАЛ „Софиямед“. Завършил е медицина в МУ – София през 2003 г. Притежва докторска степен по „Имунология“, магистърска степен по „Онкология“ и специалност по Клинична имунология. Провел е обучение в редица чуждестранни университети като Kyoto University (2006-2008), Yale University (2011-2012), Ulm University (2012-2014), INSEAD (2015), Harvard University (2016-2017).

 

Носител е награда Translational Research Training in Hematology на Европейската и Американската асоциации по хематология. Носител е на Голяма награда за млад учен „Питагор“на МОН за 2014 г. Рецензент е за повече от 10 международни научни списания. Научните му интереси са в областта на молекулярната биология на B-лимфоцитите и на молекулярната биология и диагностика на хематологичните неоплазии.

 

Библиография

1. Sant M, Minicozzi P, Mounier M, Anderson LA, Brenner H, Holleczek B, et al. Survival for haematological malignancies in Europe between 1997 and 2008 by region and age: results of EUROCARE-5, a population-based study. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):931-42.

2. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013 Aug 22;500(7463):415-21.

3. Ley TJ, Miller C, Ding L, Raphael BJ, Mungall AJ, Robertson A, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013 May 30;368(22):2059-74.

4. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98.

5. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, Roberts ND, et al. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2016 Jun 09;374(23):2209-21.

6. Gerstung M, Papaemmanuil E, Martincorena I, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, et al. Precision oncology for acute myeloid leukemia using a knowledge bank approach. Nat Genet. 2017 Mar;49(3):332-40.

7. Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-47.

8. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 03;377(5):454-64.

9. Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, Fathi AT, Roboz GJ, Altman JK, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2017 Aug 10;130(6):722-31.

10. Amatangelo MD, Quek L, Shih A, Stein EM, Roshal M, David MD, et al. Enasidenib induces acute myeloid leukemia cell differentiation to promote clinical response. Blood. 2017 Aug 10;130(6):732-41.

11. Castaigne S, Pautas C, Terre C, Raffoux E, Bordessoule D, Bastie JN, et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1508-16.

12. Hills RK, Castaigne S, Appelbaum FR, Delaunay J, Petersdorf S, Othus M, et al. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):986-96.

 

 

 

Текстът е част от поредицата на БАПЕМЕД в Puls.bg - Персонализирана медицина