През последните няколко години се наблюдава бум на информацията в областта на молекулярната биология на онкологичните заболявания. С всяка измината година навлизат все повече биомаркери, имащи отношение към прогнозата, лечението и избора на терапия за пациентите. Според Националния раков институт на САЩ биомаркер е молекула, която може да бъде открита в кръвта, други телесни течности или в тъканите и чиито структурни характеристики дават информация за нормален или абнормален клетъчен процес или за развитието на конкретно заболяване.
Още по- конкретно, биомаркерите могат да бъдат различни мутации, хипо/хипер експресесия на някои онкогени и др. В областта на онкологията различаваме диагностични, прогностични и предиктивни биомаркери.
Диагностични наричаме биомаркери, на базата на които можем да поставим или потвърдим клинично поставената дианоза. За поставянето на диагноза аденокарцином на белия дроб като такива се изпозват: carcinoembryonic antigen (CEA), neuron-specific enolase (NSE), cytokeratin 19 (CYFRA-21-1), alpha-fetoprotein, carbohydrate antigen-125 (CA-125), carbohydrate antigen-19.9 (CA-19.9) и др. Прогностични са маркери, които ни дават информация за преживяемостта на пациентите, така например свръх експресията на микро РНК miR-1290 се свързва с лоша прогноза. Най-голям интерес представляват предиктивните биомаркери. Молекулярното характеризиране и установяване на различни биомаркери дава информация за персоналният подход за лечение към всеки един пациент. Включването на пациенти в клинични проучвания и оптимизиране на персоналната терапия за всеки пациент, на базата на туморният им профил вече е практика. Предиктивните биомаркери дават информация за това дали даден пациент ще се повлияе или не от конкретен вид терапия. Като предиктивни биомаркери при НДРБД, се използват ЕGFR мутации в екзони 18- 21, Т790М, EML4- ALK пренареждания и ROS1. Първият въведен пердиктивен маркер при пациенти с НДКРБД е мутационният статус на рецептора на епидермалния растежен фактор. Той представлява тирозинкиназен рецептор кодиран от EGFR гена. Естествен лиганд на този рецептор е епидрмалният растежен фактор. Неговото свързване с рецептора води до автофосфорилиране на вътреклетъчния тирозинкиназен домен и последващо активирана на 2 сигнални пътя: RAS/RAF/ERK/MAPK, и (PI3K)/AKT/mTOR, които контролират клетъчната пролиферация, клетъчната смърт и клетъчния растеж. Активиращи мутации в този ген се срещат с честота 40- 60% в азиатската популацияи с честота от 10 до 15% в кавказката популация. Тези мутации обикновенно са взаимноизключващи се с мутации в KRAS гена и с EML4- ALK хромозомните пренареждания. Най- честите активиращи мутации (до 90%) са делеции в екзон 19, както и точковата мутация L858R в екзон 21 на EGFR гена.
Наличието на активиращи мутации в гена за рецептора на епидермалния растежен фактор предопределя повлияването или не на пациенти третирани с тирозин киназни инхибитори. Класическите активиращи мутации са делециите в екзон и 19, както и точковите мутации в екзон 21. При наличие на някоя от тези мутации се наблюдава драстично намаляване на туморната маса на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб при терапия с тирозин киназни инхибитори. Към днешна дата вече има три поколения тирозинкиназни инхибитори, които селективно се свързват с тирозинкиназния домен на рецептора за епидермалния растежен фактор, имащ някоя активираща мутация.
NEWS_MORE_BOX
От друга страна е възможно и наличието на мутации, водещи до липса или понижена чувствителност към терапия с тирозин киназни инхибитори. Такива са инсерциите в екзон 20, както и точковата мутация Т790М. Точковата мутация Т790М се среща при до 3% от всички пациенти с НДКРБД, както и е причина за придобита резистентност в следствие на таргетна терапия в до 60%. Замяната на аминокиселината треонин с метионин на позиция 790 води до стеарично блокиране на свързването на тирозин киназните инхибитори, както и до засилване на афинитета към АТФ, който е необходим за активиране на сигналната каскада на EGFR сигналния път. При пациенти, при които причина за прогресия на заболяването е мутацията т790м има възможност да се прилагат ТКИ от 3то поколение, които са селективни за нея, т.е. в тези случаи тази мутация се явява като предиктивен маркер за терапия с трето поколение ТКИ. По този начин се дава втора възможност на тези пациенти за таргетна терапия, след прогресия.
Активиращите мутации в гена за EGFR се срещат при около 10% от българската популация. Ако при пациенти с НДКРБД не се открие активираща мутация, се препоръчва тестването на пациенти за EML4- ALK пренареждания. Тези структурни промени се срещат при до 5 % от всички пациенти с НДКРБД и са предиктивен биомаркер за таргетна терапия насочена към инхибиране на активирания ALK ген. При този вид мутация се стига до образуването на нов фузионен протеин, продукт на 2та гена, който има онкогенна активност. Разработените ТКИ успешно се свързват с АТФ домена на АЛК гена и подобно на примера с епидермалния растежен фактор блокират неговото действие, т. е. пациентите, имащи ALK пренареждане, биха се повлияли от терапия с тирозинкинани инхибитори на този активиран протеин и следователно тази фузия се явява предиктивен маркер.
В много по- редки случаи, до 2%, при пациенти с НДКРБД се наблюдава онкогенно, конституивно, активиране на 1 протеин от семейството на инсулиновите рецептори – ROS1. Неговата активация води отново до активиране на RAS/RAF/MAPK сигналния път. Подобно на примера с ALK и тук активирането на ROS1 се дължи от формирането на фузионни протеини. За разлика от ALK, където активирането му се дължи предимно на фузията му с EML4 гена, то при ROS1 са известни над 7 гена, които могат да доведат до активирането на ROS1. Пренарежданията при ROS1 също са предиктивен маркер за отговор към терапия с ALK инхибитори.
Точното генотипиране на EGF-рецепторния ген и интерпретиране на намерените находки, определя правилният терапевтичен подход при пациенти НДКРБД.
За автора
Проф. Алексей Савов е началник на Националната генетична лаборатория от 2011 г. Завършил е СУ „Климент Охридски“, профил „Молекулярна биология“, специалност „Генетика“ и Медицински университет - София, специалност „Медицинска генетика“. Докторската му дисертация е на тема: „Генетични характеристики на муковисцидозата в България“.
Проф. Савов е член на Академичния съвет на МУ София; член на работна група в СБАЛАГ “Майчин дом” за реализация на “Националната програма за профилактика на наследствените болести, предразположения и вродени аномалии”; на Организационния комитет на V-ти Балкански конгрес по Човешка генетика; на Националния консултативен съвет по редки болести; на Българската асоциация по ултразвук в акушерството и гинекологията; на European Society of Human Genetics; на УС на Българската aсоциация по персонализирана медицина и на редакционната колегия на списание „Български медицински журнал”.
Участвал е активно в разработването на Медицински стандарт по „Медицинска генетика” – частта ДНК анализ.
