Хинолоните са синтетични химиотерапевтици с бактерициден ефект – те не са класическите антибиотици и не можем да ги наречем така, тъй като по определение думата „антибиотик“ включва биосинтетични молекули с бактерициден или бактериостатичен ефект, получени в хода на метаболизма на живи организми. Над 10 000 хинолонови аналози са синтезирани в световен мащаб, като съвременните производни на групата предлагат широк спектър на действие и по-малко странични ефекти. Въпреки това широката употреба на групата се асоциира с възникването и разпространението на антибиотичната резистентност, както и по-висока честота на Clostridium difficile инфекции. Когато за първи път Ciprofloxacin беше представен на микробиолози и фармаколози, се препоръчва този антибиотик да бъде предписван само при вече резистентни инфекции. Само през 1989 г. обаче, две години след одобряването му от FDA в Америка, се оказва, че всеки 1 на 44 пациенти се лекува с новия антибиотик.


В зависимост от спектъра си на действие, хинолоните могат да бъдат класифицирани в няколко поколения, като различните автори класифицират Nalidixic acid (налидиксова киселина) като първо поколение или пък отделно като нефлуориран хинолон. Ако я счетем за нефлуориран хинолон, какъвто е, по-нататък хинолоните се подразделят на първо поколение (респективно второ, ако приемем Налидиксовата киселина за първо) с представители Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, Perfloxacin; второ поколение (респективно трето) с представител Levofloxacin и трето поколение (респективно четвърто) с представител Moxifloxacin.

 


Налидиксовата киселина има тесен спектър на действие и намира приложение основно при уринарни инфекции, а в наши дни на практика е изгубила приложението си. Първо поколение е активно спрямо грам-отрицателни аероби и атипични бактерии, както и интра-целуларни микроорганизми. Второ поколение, (Левофлоксацин) има повишена активност спрямо грам-положителни бактерии, а трето поколение проявява активност спрямо анаероби и грам-положителни микроорганизми.


Фармакокинетично, хинолоните имат изключително добра перорална резорбция, с която се постига системна бионаличност еквивалентна на тази при системно приложение. Изключение прави Norfloxacin, който има вариабилна орална резорбция от 35% до 70%. Интравенозно, колирно и перорално могат да се прилагат препаратите Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin.

 

Характеристика за тяхната фармакокинетика е взаимодействието им с дву- и тривалентни йони (магнезий, калций, алуминий, цинк) и сукралфат, които редуцират резорбцията им. Затова при лечение с флуорхинолони трябва да се избягва приемът на хранителни добавки, съдържащи йони, прием на антиациди, мляко и др. Свързването им с плазмените протеини е между 10-40%.

 

Хинолоните имат добро разпределение в тъканите и телесните флуиди. Високи концентрации се постигат в костите, урината (с изключение на Moxifloxacin), бъбреците, простатата, и белия дроб, където концентрацията надвишава серумната. Недостатъчно е обаче проникването в цереброспиналните флуиди, което ограничава приложението на групата при менингити например. Добро преминаване на хематоенцефалната бариера се наблюдава при Ofloxacin и той прави изключение от останалите представители. Освен това, хинолоните акумулират и в макрофагите и полиморфонуклеарните левкоцити, с което намират приложение при интрацелуларни инфекции. Екскрецията на хинолоните е ренална, което ограничава лечението или налага дозова корекция при пациенти с ренална инсуфициенция. Изключение в това отношение прави Moxifloxacin, който има чернодробна екскреция и не налага корекция на дозата при пациенти с компроментирана ренална функция.


Фармакодинамично, механизмът на действие е свързан с блокиране синтеза на ДНК, посредством инхибиране на ензимите ДНК-гираза (топоизомераза II) и топоизомераза IV. Блокирането на ДНК-гиразата води до „релаксация“ на свръхспирализираните ДНК вериги, което промотира деструкция, а инхибирането на топоизомераза IV дестабилизира хромозомите и нарушава нормалната клетъчна дивизия.


По отношение на антибактериалния си спектър, хинолоните проявяват силна активност към грам-отрицателни бактерии E.coli, P.aeruginosa, H.influenze; атипични микроорганизми Legionella, Chlamydia; грам-положителни бактерии (streptococci) и някои видове Mycobacterium.

 

Традиционно, хинолоните не се използват за лечение на стафилококови инфекции. Neisseria gonorrhoeae и Treponema pallidum повсеместно са станали резистентни към хинолони. Levofloxacin и Moxifloxacin често са наричани „респираторни флуорохинолони), поради по-високата си активност към Streptococcus pneumoniaе, който е честа причина за комунални пневмонии. Ciprofloxacin има ниска инхибиция по отношение на S.pneumoniae и също трябва да се избягва при MRSA.

 

Като цяло, флуорохинолоните са изключително ефективни основно при грам-отрицателни инфекции. През последните години обаче наблюдаваме псевдомонасни и стафилококови резистентни щамове. Изключително страшно е, че е възникнала сериозна резистентност спрямо антибиотици, които са създадени като резервни и насочени именно към резистентни щамове.


Клинично, приложение хинолоните намират при комплицирани уро-генитални инфекции, комунални пневмонии, респираторни псевдомонасни инфекции, хроничен остеомиелит, отит, простатит, цервицит, антракс (Първо средство на избор при пост-антраксния експозиционен период) и др.


Възникването на резистентност към хинолоните е свързано с възникване на мутации в гените за двата ензима, които инхибира, както и с мутации в свързващите места. Друг механизъм е възникването на мутации в аквапорините, чрез които хинолоните навлизат в клетките, както и възникване на ефлуксни помпи. Малко е значението на възникването на инактивиращи ензими.


Нежеланите лекарствени реакции на хинолоните включват гастро-интестинални диспептични симптоми (от гадене и повръщане, диария и Clostridium difficile инфекции с различна тежест, до псевдомембранозен колит); по отношение на централната нервна система често се наблюдава главоболие и световъртеж и рядко припадъци, конвулсии и др.

 

Натрупване на хинолони се наблюдава в ставите и сухожилията, затова по време и след терапия с тях трябва да се избягват сериозни физически усилия, поради повишен риск от фрактури и тендопатии, наблюдава се и повишен риск от артропатии, периферна невропатия, хипогликемия. Друга нежелана реакция на хинолоните е фотосензитацията, която се изразява в повишена кожна чувствителност към слънчева светлина – затова е добре при лечение с хинолони да се избягва излагане на слънце, а при възникване на изгаряне да се преустанови лечението. Moxifloxacin при предиспозирани пациенти, както и такива на антиаритмична терапия може да предизвика удължаване на QT-интервала, което също налага моментално преустановяване на лечението.


Лечение с хинолони не се прилага при бременни и кърмещи, а при деца това става с повишено внимание. С повишено внимание е и прилагането на хинолони при пациенти с епилепсия и други ЦНС нарушения. Хинолоните инхибират CYP450 ензимите и повишават плазмените концентрации на теофилина, варфарина, кофеина и циклоспорина. Едновременното приложение на хинолони с теофилин при астматици може да доведе до теофилинова токсичност.