Карциномите на гърдата и яйчниците са сред най-честите онкологични заболявания при жените. Голяма част от случаите (около 90%) се появяват при пациенти без наличие на фамилно предразположение за заболяването. Само около 10% са фамилни случаи и се предават в поколенията. Синдромът на наследствения рак на гърдата и яйниците в около половината от случаите е предизвикан от патогенна мутация в един от двата гена, BRCA1 или BRCA2.
 

Какво представляват BRCA1 и BRCA2 гените?

BRCA1 и BRCA2 гените кодират белтъци, които участват в контрола и поправката на двойноверижни скъсвания в ДНК. Това са т.н. тумор супресорни гени. Когато те не функционират нормално поради мутации в тях, настъпва генетична нестабилност, натрупване на много мутации в други важни гени, което води до неконтролиран растеж и делене на клетките.
 

Фамилен рак на гърда и яйчници

При фамилния рак на гърда и яйчници, патогенна мутация в един от двата гена, BRCA1 или BRCA2 се открива във всички клетки на организма и се нарича герминативна. Такива мутации се предават в потомството и се унаследяват от някой от родителите, който също е носител на мутацията. Носителството на мутация увеличава риска за развитие на рак на гърдата, фалопиевите тръби и първичен перитонеален овариален карцином при жени. В по-малка степен се повишава и риска от развитие на други онкологични заболявания като рак на панкреаса, колоректален карцином, меланом, рак на простата и гърда при мъже. Пожизненият риск за развитие на тези тумори при носители на патогенни мутации в BRCA1 или BRCA2 гените са съответно 40-80% за рак на гърдата; 11-40% за рак на яйчниците (овариален) карцином; 1-10% за рак на гърдата при мъже; 30-39% за рак на простатата; 1-7% за рак на панкреаса.
 
Герминативните мутации в BRCA гените се унаследяват, като вероятността за предаване в поколението е 50%. Носителството на мутация повишава риска за развитие на заболяването, като вероятността за това варира в зависимост от вида на мутацията и други фактори на средата. Специфични BRCA мутации, известни като мутации на основателя, се срещат по-често при определени етнически групи, като например евреите от семейството Ашкенази, северните популации, испанци, поляци и др.
NEWS_MORE_BOX
 
 

Критерии за насочване за  изследване на BRCA гени


При диагностициране пациентките с рак на гърдата или яйчниците, които отговарят на един или повече от следните критерии, следва да бъдат насочвани за изследване на BRCA1/2 гените и генетично консултиране:
  • Диагностициран рак на гърдата преди 50-годишна възраст;
  • Тройно негативен рак на гърдата  (тумор, негативен за рецептори  на естроген (ER), прогестерон (PR) и човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2)) преди 60 годишна възраст;
  • Първичен карцином на двете гърди;
  • Диагностициран рак на яйчниците независимо от възрастта;
  • Няколко родственици с рак на гърдата или яйчниците; 
  • Родственик с рак на гърдата и яйчниците;
  • Един или повече родственици с първични карциноми, свързани с BRCA (простата, меланом, панкреас, стомах, щитовидна жлеза, колоректален карцином, саркома);
  • Рак на гърдата при един или повече родственици мъже;
  • Установена мутация в BRCA гените при друг родственик;
  • Принадлежност към еврейското семейство Ашкенази.
 

Генетично изследване на BRCA гени

Изследванията за герминативни BRCA мутации се правят с ДНК, изолирана от венозна кръв. Изследванията за BRCA мутации, извършени върху ДНК, изолирана от туморна тъкан, могат да покажат както герминативни варианти, така и соматични, възникнали само в изследваната тъкан. 
 
Изследването става чрез метод за прочитане на ДНК последователност, т.н секвениране. Вече съществуват различни технологии за следващо поколение секвениране, т.н масивно паралелно секвениране, които заедно със златния стандарт, секвенирането по Сангер и анализа на големи делеции и пренареждания в BRCA гените, дават възможност за бързо, качествено и специфично изследване на приемлива цена. Генетичните изследвания се извършват в специализирани диагностични лаборатории с валидирани методи.
 

Клиникопатологични  характеристики на BRCA свързания карцином

Всеки тумор, носител на патогенна BRCA мутация, дори при липса на фамилна история, се асоциира с определени патоморфологични особености и клинични характеристики. При рака на гърдата по-често се наблюдава т.н тройно негативен тип. Това са тумори, при които имунохистохимичното изследване не установява експресия на рецептори за естроген (ER), прогестерон (PR) и човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2).
 
При овариалния карцином, по-висока честота на мутации е установена при високостепенни серозни карциноми, макар че носители на мутации в BRCA гените се установяват и при ендометроидните и светлоклетъчни карциноми. Носителите на BRCА  мутация са с повишен риск и за развитие на първичен папиларен серозен карцином на перитонеума, както и на карцином на фалопиевите тръби. Мутации се откриват по-рядко при нискостепенните серозни овариални карциноми, като почти не се срещат в муцинозните и тези от преходен тип.
 

Мутации в BRCA1 и BRCA2 гени

Предиктивен биомаркер за терапия с PARP инхибитори
Биомаркерите са молекули, които могат да бъдат измервани и са специфични за определено състояние или заболяване. Изследването им може да има значение за по-прецизна диагностика (диагностичен биомаркер), предсказване на хода на заболяването, независимо от прилаганата терапия (прогностичен биомаркер), или да определи кои пациенти биха се повлияли от дадено лечение (предиктивен биомаркер).
 
С развитието на персонализираната терапия в онкологията, генетичната информация ни дава възможност за прецизиране на терапията според генетичния профил. Навремeнното установяване на пациенти с мутации в BRCA1/2  гените е важно както за  определяне на терапевтичната стратегия, така и за оценка на фамилния риск и прогнозата за хода на заболяването.
 
Лечението на овариален карцином при пациенти с BRCA1/2  свързани тумори все още е подобно на спорадичните случаи, въпреки че клинични изследвания показват, че мутациите в BRCA гените се свързват със значително по-добър отговор към често използвани химиотерапевтици, увреждащи ДНК, като алкилиращи агенти и платина базирани съединения. BRCA-позитивните пациенти се асоциират с по-добра обща преживяемост и по-дълъг период свободен от прогресия след първа линия химиотерапия, както и по-дълги периоди между всяка линия на терапия.
 
Нов клас таргетни лекарства, специфично насочени към BRCA1/2  сигналните пътища, са т.наречените PARP инхибитори (поли аденозин дифостат рибоза полимераза инхибитори). Действието на PARP инхибиторите е чрез механизма на синтетичен леталитет. Той действа само на клетките с дефект в механизмите на поправка чрез хомоложна рекомбинация на двойноверижни скъсвания в ДНК. Продуктите на BRCA1/2  гените играят основна роля при поправката на ДНК при този тип увреждания. Загубата на функция в резултат на мутация в  BRCA1/2  гени е една от най-честите причини за дефекти в поправката на ДНК чрез хомоложна рекомбинация при туморните кретки. Ето защо прилагането на PARP инхибиторите води до унищожаване само на туморните, но не и на здравите клетки.
 
От 2014 г. Европейската агенция за лекарствата (EMA) одобрява използването на PARP инхибитора  олапариб за поддържаща терапия при пациентки с чувствителен на платина, рецидивирал, високостепенен, серозен, епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак при които е установена BRCA мутация (герминативна и/или соматична) От началото на 2017 г. това лекарство се предлага и на пациентките в България.
 
Необходимо е предварително изследване за мутации в BRCA гените, за да се определят пациентките, които са подходящи за тази терапия. Изследването става от биологична проба, венозна кръв за откриване на герминативни мутации и тумор, фиксиран в парафиново блокче, за установяване на соматични и герминативни мутации. В този смисъл генетичното изследване за BRCA мутации се явява съпътстваща диагностика, задължителна  при таргетна терапия с PARP инхибитори.
 
Подходящите за изследване пациентки с високостепенен серозен карцином, чувствителни на платина, след настъпване на рецидив се насочват за изследване в генетична лаборатория. Само пациентките, при които е установена патогенна мутация в  BRCA1 или BRCA2 гените, са подходящи за терапия с PARP инхибитор. В ход са клинични проучвания за прилагане на PARP инхибитори при лечение и на пациентки с  метастазирал рак на гърдата, с мутации в BRCA1 или BRCA2 гените, като данните от тях са обещаващи.
 
 
доц. Радка Кънева, дб
Доц. Радка Кънева е изпълнителен мениджър на Център по молекулна медицина на МУ - гр. София от създаването му през 2005 г.
Центърът по молекулна медицина (ЦММ) е един от водещите национални центрове в проучванията, свързани с генетика и геномика на чести и редки наследствени заболявания, онкогенетика, персонализирана  медицина, включително изследване на биомаркери и съпътстваща диагностика. От 2016 г. “Лаборатория по геномна диагностика” към Центъра предлага и широк кръг от най-съвременни диагностични генетични и геномни изследвания. 
Доц. Радка Кънева е изучавала биотехнология и молекулярна биология, с докторантура в областта на молекулярната генетика. Тя е специализирала молекулярна биология в Университета на Оксфорд, Англия и молекулярна генетика в Института по човешка генетика, Университет на Бон, Германия. Работила е като молекулярен биолог в Националната генетична лаборатория до 2008 г.
Д-р Кънева е преподавател по биохимия в Катедрата по медицинска химия и биохимия, Медицински факултет, Медицински университет – София от 2008 г. и доцент по биохимия от 2012 г. Тя обучава студенти по медицина, фармация, дентална медицина в МУ-София и студенти по био- и медицинска информатика в курс за магистри в  СУ “Св. Кл. Охридски”.
Доц. Кънева участва в редица национални и международни колаборативни проекти в областта на неврогенетика, психиатрична генетика, онкогенетика, фармакогенетика и геномика.
Публикациите на доц. Кънева включват авторство и съавторство на повече от 100 проучвания и статии в списания с импакт фактор, има повече от 1800 цитирания, участие в повече от 200 национални и международни конференции и конгреси. Тя е консултант на 9 и научен ръководител на 8 докторанти, както и 20 магистри по молекулярна биология и генетика.
Доц. Кънева е носител на престижните награди „Златна Панацея” за 2008 г. и “Акад. Димитър Ораховац” за 2015 г. на МУ-София и награда “Питагор” на МОН за утвърден учен в биомедицинската област за 2015 г.
Доц. Кънева е член на национални и международни научни организации  като ESHG, EACR, ISPG, БАМО, председател е на Сдружение “Молекулна генетика в медицината”. Тя е сред учредителите и член на Управителния съвет на Българска асоциация по персонализирана медицина (БАПЕМЕД).
 
 
 
Публикацията е част от поредицата на БАПЕМЕД в Puls.bg - Персонализирана медицина. Всички статии от поредицата можете да намерите ползвайки бутона "Персонализирана медицина" по-долу.